[Анонс!] Научно-практическая онлайн-конференция «Цифровая образовательная среда 2021» Регистрация→
Конкурс разработок «Пять с плюсом» январь 2021
Добавляйте свои материалы в библиотеку и получайте ценные подарки
Конкурс проводится с 1 января по 31 января

Учебно-методическое пособие "Функционирование иммунной системы в норме и при патологии"

Аннотация. В пособии кратко изложены основы иммунологии. Рассмотрены специфичность иммунной системы и неспецифические защитные реакции организма. Описаны механизмы противовирусного иммунитета. Анализируются причины и механизмы иммунопатологии - иммунопатологических реакций и иммунопатологических заболеваний человека. Представлены иммунодефицитные и иммунодепрессивные состояния. Раскрыты причины и механизмы аллергических, аутоиммунных процессов и заболеваний, атопии, псевдоаллергии. Обращено внимание на иммунологический конфликт между матерью и плодом. Отмечены иммунные механизмы развития пищевой аллергии и роль пищевых добавок в их развитии. Роль апоптоза в развитии иммунопатологии.
Просмотр
содержимого документа

Министерство образования и науки Российской федерации

НОЧУ ВО Кубанский медицинский институт

 

 

А.П. Парахонский

 

 

 

 

 

 

 

 

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

 

 

 

 

УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

ДЛЯ СТУДЕНТОВ ЛЕЧЕБНОГО, ПЕДИАТРИЧЕСКОГО И СТОМАТОЛОГИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТОВ КУБАНСКОГО МЕДИЦИНСКОГО ИНСТИТУТА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Краснодар

2019

 

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ОСНОВ ИММУНОЛОГИИ

 

Иммунитет — это способность многоклеточных организмов поддерживать постоянство своего макромолекулярного состава путем удаления чужеродных молекул, что обеспечивает устойчивость к инфекционным агентам и резистентность к опухолям. При этом под чужеродными макромолекулами понимают, прежде всего, продукты чужеродной генетической информации (по Р.В. Петрову), отличимые от продуктов собственных генов организма-хозяина. Развитие иммунных реакций против собственных макромолекул возможно, но только при патологии.

По происхождению различают видовой и приобретенный иммунитет.

Видовой иммунитет является наследственным признаком данного вида животных. Например, рогатый скот не заболевает малярией, сифилисом и другими болезнями, заразными для человека. По прочности или стойкости видовой иммунитет разделяют на абсолютный и относительный.

Абсолютный – это такой иммунитет, который определяется с момента рождения и является таким прочным, что никакие воздействия внешней среды не могут его ослабить. Например, никакое дополнительное воздействие (голод, холод, травмы нервной системы) не могут вызвать развитие полиомиелита при заражении этим вирусом собак и кроликов.

Относительный иммунитет менее прочен и в значительной степени зависит от влияния внешней среды. Например, птицы в обычных условиях невосприимчивы к сибирской язве. Если ослабить организм птиц охлаждением, голоданием или нанести травму центральной нервной системе, то они заболевают сибирской язвой.

Приобретенный иммунитет разделяют на естественно приобретенный и искусственно приобретенный. Каждый из них по способу возникновения разделяется на активный и пассивный. Естественно приобретенный активный иммунитет развивается после перенесения соответствующего инфекционного заболевания.

Естественно приобретенный пассивный иммунитет называют еще врожденным, или плацентарным. Он обусловлен переходом защитных антител из крови матери через плаценту в кровь плода. Защитные антитела вырабатываются в организме матери, а плод получает их готовыми. Таким путем новорожденные дети получают иммунитет к кори, скарлатине, дифтерии и другим инфекциям. Через 1-2 года полученные от матери антитела разрушаются и частично выводятся из организма ребенка. В эти сроки восприимчивость детей к указанным инфекциям резко повышается.

Искусственный иммунитет воспроизводят в целях предупреждения заразных болезней.

Активным искусственным иммунитетом называют иммунитет, который достигается введением здоровым людям, ослабленных патогенных микробов, ослабленных токсинов (анатоксинов) или вирусов. Такая активная иммунизация впервые была воспроизведена Дженнером путем прививок коровьей оспы детям. Эта процедура была названа вакцинацией, а прививочный препарат – вакциной (лат. vacca – корова).

Пассивный искусственный иммунитет воспроизводится путем введения человеку сыворотки, содержащей антитела против микробов и их токсинов. Особенно эффективны антитоксические сыворотки против дифтерии, столбняка, газовой гангрены. Получают такие сыворотки путем иммунизации лошадей соответствующими токсинами.

 

Антитоксический и антибактериальный иммунитет

Антитоксический иммунитет направлен на нейтрализацию микробных ядов. Этот вид иммунитета проявляется при таких инфекциях как дифтерия, столбняк, газовая гангрена, ботулизм.

Антибактериальный иммунитет направлен на уничтожение самих микробных тел. Антибактериальный иммунитет проявляется в ряде защитных реакций, главными из которых являются выработка антител и фагоцитоз. Антитела вызывают растворение или склеивание (агглютинацию) бактерий, или способствуют их фагоцитозу.

Противовирусный иммунитет

В механизмах иммунитета против вирусов имеет значение: выработка противовирусных антител; фагоцитоз вирусных частичек; образование в клетках лимфоидного ряда особого белка – интерферона, который подавляет размножение вирусов.

 

Механизмы невосприимчивости к заразным болезням

Патогенные микробы проникают в организм через кожу, слизистые оболочки, лимфу, кровь и другие ткани. Для большинства микробов эти «входные ворота» как бы «закрыты».

Защитная деятельность тканей, препятствующих проникновению микробов в организм обусловлена разными механизмами:

  • механическим удалением микробов с кожи и слизистых;
  • уничтожением микробов с помощью естественных жидкостей организма (слезы, пот, пищеварительные соки, отделяемое влагалища) или патологическими жидкостями, например, воспалительной жидкостью – экссудатом;
  • фиксацией микробов в тканях и уничтожение их фагоцитами;
  • уничтожение микробов с помощью специфических антител;
  • выделение микробов и их ядов из организма.

Большинство из перечисленных механизмов являются неспецифическими факторами защиты и представляют собой как бы первую линию обороны.

К факторам неспецифической защиты относятся:

  • фагоцитоз – поглощение инородных частиц (микробов или измененных собственных клеток организма) лейкоцитами;
  • система комплемента;
  • интерферон;
  • непроницаемость покровов (кожа, слизистые);
  • бактерицидные субстанции тканей (лизоцим, пропердин, кислая среда);
  • гидролитические ферменты.

К специфическим факторам относятся:

  • антитела;
  • гиперчувствительность немедленного и замедленного типов;
  • иммунологическая память;
  • иммунологическая толерантность.

Иммунологическую функцию выполняет специализированная система клеток, тканей и органов, которую называют иммунной системой.

Иммунная система – это совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток тела. Центральной клеткой иммунной системы является лимфоцит. Лимфоидная система - это морфологический синоним иммунной системы. Иммунная система имеет три особенности: она генерализована (разбросана) по всему телу; ее клетки постоянно рециркулируют по всему телу через кровоток и лимфоток; она обладает уникальной (единственной в своем роде) особенностью вырабатывать строго специфические молекулы антител в отношении каждого антигена.

Иммунная система состоит из центральных органов (вилочковая железа (тимус), костный мозг, сумка Фабриция (у птиц) и периферических органов (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань пищеварительной системы, миндалины, клетки Лангерганса кожи). Кроме того, она располагает подвижными иммуноцитами – лимфоцитами, переносимыми с током крови и лимфы.

Главной функцией иммунной системы является поддержание антигенного гомеостаза в организме. Иммунная система обеспечивает:

  •  распознавание чужеродных агентов (антигенов);
  •  удаление их из организма;
  •  запоминание, обеспечивающее ускоренную реакцию организма при повторной встрече с тем же чужеродным агентом.

Таким образом, иммунная система выполняет защитную функцию.

Антигены – это вещества (чаще всего белки или полисахариды), генетически чужеродные для конкретного организма, вызывающие в организме иммунный ответ, то есть специфическую реакцию, направленную на удаление антигена из организма.

Антигенными свойствами обладают микробы и вирусы, различные яды (токсины) животного, растительного или микробного происхождения, опухолевые клетки, которые приобретают черты чужеродности вследствие мутации.

Иммунная система обеспечивает жизненно важное свойство организма – иммунологическую реактивность, которая представляет собой способность организма отвечать на действие антигена клеточными и гуморальными реакциями, специфичными по отношению к антигену. Эта способность обусловлена двумя видами иммуноцитов: Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами. Различают несколько подвидов (субпопуляций) Т-лимфоцитов функционально способных к иммунологическому взаимодействию с антигеном. Это Т-киллеры (убийцы), разрушающие клетки с антигеном; Т-хелперы (помощники), помогающие другим Т- и В-лимфоцитам реагировать на антиген; Т-супрессоры – лимфоциты, тормозящие реакцию других лимфоцитов на антиген и Т-лимфоциты – медиаторы гиперчувствительности замедленного типа.

Т-лимфоциты реагируют с антигеном непосредственно и осуществляют клеточные реакции в организме.

В-лимфоциты под действием антигена превращаются в плазматические клетки, которые вырабатывают иммуноглобулины, то есть отвечают за гуморальные иммунные реакции.

У человека образуется пять классов иммуноглобулинов: IgM; IgD; IgЕ; IgA; IgG. Основную массу сывороточных иммуноглобулинов (70-80%) составляют IgG; IgA – 10-15%; IgM – 5-10%; иммуноглобулинов Е и D очень мало – около 0,2%. Через плаценту проходят только материнские иммуноглобулины G, поэтому в крови новорожденных определяется только этот тип иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины – это молекулы, предназначенные для распознавания и связывания антигенов. Они существуют в двух формах – связанной с мембранами -лимфоцитов и в свободной растворимой форме. Когда иммуноглобулин связан с мембраной В-клеток, он исполняет роль рецептора, распознающего антигены, а если он растворим и циркулирует в крови, то выполняет функцию антитела.

 

Реакции антиген-антитело

Реакции специфического взаимодействия сывороточных антител с антигенами, против которых они направлены, проявляются в виде нескольких основных феноменов:

Феномен агглютинации заключается в том, что антипенные частицы, находящиеся во взвеси, под влиянием антитела склеиваются между собой и выпадают в осадок.

Феномен преципитации – эффект укрупнения растворимых антигенов под влиянием антитела.

Феномен лизиса (растворения) клеток. Для проявления этого феномена кроме антитела необходим комплемент.

Феномен опсонизации заключается в том, что антитела усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов в отношении тех антигенов, против которых они образованы.

 

Патофизиологическое действие антител и продуктов их реакции с антигенами

Эти реакции могут быть защитно-физиологическими, например, вызвать охранительное торможение в коре головного мозга или усилить фагоцитарную реакцию микрофагов и способствовать выделению токсинов почками. Однако, продукты реакции «антиген-антитело» могут оказывать и патогенное действие. Установлено, например, что продукты реакции дифтерийного токсина с антитоксином участвуют в картине сывороточной болезни при гипертоксической дифтерии. Продукты реакции антигена с агглютинирующими антителами, воздействуя на нервную систему, могут вызвать агглютинационный шок.

 

Иммунологическая толерантность

 

Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунной реакции на конкретный антиген, то есть «терпимость» организма в отношении этого антигена. Ярким примером иммунологической толерантности является отсутствие иммунных реакций на собственные антигены организма. Потеря толерантности к собственным антигенам приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, а потеря толерантности к чужеродным антигенам приводит к развитию повышенной чувствительности – сенсибилизации.

Основой формирования иммунологической толерантности является удаление лимфоцитов, специфических к соответствующим антигенам.

Иммунологическая толерантность – это состояние ареактивности в отношении того или иного антигена; ее индуцирует предшествующий контакт с этим антигеном. Активно функционирующие механизмы толератности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Между тем возможность такого ответа существует, поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные антигенспецифичные рецепторы, в том числе способные реагировать с аутоантигенами. Поэтому клетки, имеющие подобные рецепторы, должны быть функционально или физически элиминированы.

Способность организма предотвращать развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, не является генетически запрограммированной, а развивается в онтогенезе. Так, гомозиготные животные гистосовместимых линий А и Б взаимно отторгают кожные трансплантаты другой линии, тогда как их гибриды F1 воспринимают трансплантаты как А, так и Б. Отторжение трансплантатов обоих типов вновь проявляется у гомозигот поколения F2. Таким образом, свойство различать «свое / не свое» приобретается в онтогенезе: все эпитопы, закодированные в ДНК организма, должны быть иммунологически определены как «свои», все другие – как «не-свои».

Однако способность отличать собственные антигены от чужеродных определяется не только структурой их молекул как таковых. Наряду со структурными особенностями эпитопов большое значение имеют и другие факторы:

• стадия дифференцировки лимфоцита при его первом контакте со специфическим эпитопом;

• участок организма, где происходит этот контакт;

• природа клеток, презентирующих эпитопы и

• число лимфоцитов, реагирующих на данные эпитопы.

Существуют три возможных пути, посредством которых предотвращается реакция аутореактивных лимфоцитов на собственные антигены.

• Клональная делеция: физическое удаление клеток из репертуара на той или иной стадии их жизненного цикла. Клональная анергия: подавление самого механизма иммунного ответа.

• Супрессия: подавление клеточной активности в результате взаимодействия с другими клетками, в частности продуцирующими цитокины-ингибиторы, или с идиотип-специфичными лимфоцитами, распознающими антиген-специфичный рецептор аутореактивных клеток.
Какой из указанных механизмов будет действовать в том или ином случае, зависит от ряда факторов: 1) стадии дифференцировки аутореактивных лимфоцитов, 2) аффинности их рецепторов к аутоантигену, 3) природы антигена, 4) его концентрации, 5) распределения его в тканях и 6) характера его экспрессии, а также 7) от наличия костимулирующих сигналов. Существует общее правило: если костимуляция отсутствует, иммунная система, скорее всего «не заметит» данный антиген.

Центральная тимическая толерантность к аутоантигенам

В тимусе происходит формирование Т-клеток из клеток-предшественников с еще не перестроенными генами Т-клеточных рецепторов. В процессе развития лимфоцитов в тимусе эти гены подвергаются перестройке, после чего Т-клетки начинают экспрессировать ТкР, способные распознавать продукты деградации антигенов или пептиды. В тимусе происходит отбор Т-клеток с рецепторами, способными связывать антигены в комплексе с молекулами МНС, и делеция клеток, высокоавидных к собственным антигенам. Высокая скорость пролиферации тимоцитов сочетается с их массовой гибелью: подавляющее большинство так называемых дважды положительных тимоцитов погибает в тимусе. К причинам этого относятся аберрантная перестройка генов ТкР, отрицательная селекция и неспособность клеток пройти положительный отбор.

Условием положительной селекции является умеренная степень авидности Т-клеток к полиморфным областям молекул МНС, ассоциированных с пептидами; такие клетки выживают. Они связываются с молекулами МНС на поверхности эпителиальных клеток корковой зоны, и это связывание предположительно защищает Т-клетки от запрограммированной гибели. Положительная селекция обеспечивает формирование зрелых Т-клеток, способных распознавать лишь те пептиды, которые удерживаются в специальной полости собственных молекул МНС. Этот феномен ограниченности распознавания называют рестрикцией по МНС. Однако положительная селекция не предотвращает дифференцировку Т-клеток, несущих рецепторы с высокой аффинностью и к собственным пептидам, и к молекулам МНС. Поэтому, чтобы заставить «молчать» такие высоко аутореактивные клетки, должен существовать тот или иной путь отрицательной селекции.

Механизмы положительной и отрицательной селекции

Поскольку и положительная, и отрицательная селекция связаны с распознаванием собственных пептидов в ассоциации с собственными молекулами МНС, возникает вопрос, каким образом сигналы, передаваемые одним и тем же ТкР, обусловливают либо тот, либо другой процесс. Для объяснения этого предложены две теории.

Согласно так называемой количественной теории, в случае незначительного числа комплексов пептид-молекула МНС индуцируется положительная селекция, тогда как при высоком их числе – отрицательная. Основное положение «качественной» теории состоит в том, что, воздействуя на один и тот же Т-клеточный рецептор, различные комплексы пептид–молекула МНС индуцируют сигналы разного типа, вызывая либо положительную, либо отрицательную селекцию.

В пользу количественной теории говорят результаты опытов на трансгенных мышах, экспрессирующих ТкР к основному белку миелина – аутоантигену миелиновой оболочки, окружающей аксоны. У мышей одной из линий естественный пептидный эпитоп, распознаваемый специфичными к этому белку Т-клетками, связывается соответствующей молекулой МНС класса II, но с очень низкой аффинностью. Вследствие этого специфичные к данному эпитопу Т-клетки избегают отрицательной селекции в тимусе. Однако, если трансгенным мышам, имеющим тот же самый ТкР, ввести высокоаффинный аналог этого пептида, происходит отрицательная селекция незрелых тимоцитов – апоптотическая гибель. Очевидно, судьбу клеток – гибель или выживание – определяет число комплексов пептид–молекула МНС, презентированных развивающимся Т-клеткам. Собственные эпитопы, формирующие более стабильные комплексы с белками МНС, с большей вероятностью индуцируют отрицательную селекцию.

Качественная теория была предложена для объяснения результатов, полученных в опытах с органными культурами тимуса. Как показали эти эксперименты, пептидные эпитопы, измененные по аминокислотным остаткам, которые обеспечивают взаимодействие с Т-клеточным рецептором, – ТкР-антагонисты – вызывают более выраженную положительную селекцию, чем исходный эпитоп. Однако эти две теории не являются взаимоисключающими. Разработанные к настоящему времени методы позволяют измерять аффинность связывания очищенных молекул ТкР с очищенными молекулами МНС, нагруженными пептидными агонистами или антагонистами. При помощи этих методов установлено, что с теми комплексами пептид-антагонист – молекула МНС, которые индуцируют положительную селекцию в органных культурах тимуса, ТкР образует нестабильное соединение. Тот же самый ТкР относительно стабильно связывается с комплексом агонист-молекула МНС, и в тех же экспериментальных условиях это ведет к отрицательной селекции. Полученные результаты сближают количественную и качественную теории и соответствуют кинетической модели, согласно которой индукция процессов положительной или отрицательной селекции определяется скоростью диссоциации ТкР от комплекса пептид–молекула МНС. На общую авидность взаимодействия Т-клеток с антиген-презентируюшими клетками в тимусе влияют следующие факторы:

• число комплексов пептид–МНС; оно зависит от аффинности эпитопа к соответствующей молекуле МНС;

• число молекул ТкР и соответствующих корецепторных молекул, экспрессируемых Т-клеткой;

• аффинность специфичного ТкР к лиганду.

Положительная селекция и коммитирование Т-клеток происходят на определенной стадии их развития. В связи с чем тимоциты в процессе своего развития утрачивают одну из корецепторных молекул и становятся либо CD4+-, либо С08+-клетками? Положительной селекции подвергаются лишь те незрелые тимоциты, которые имеют ТкР соответствующей специфичности и пока еще экспрессируют оба корецептора. Положительно отобранные тимоциты дифференцируются в так называемые моноположительные клетки, CD4+ или CD8+. При коммитировании в тот или иной тип клеток избирательно прекращается синтез другой корецепторной молекулы. У мыши такое избирательное прекращение синтеза происходит, когда клетки, несущие оба корецептора, получают сигналы, необходимые для положительной селекции.

Время и место отрицательной селекции зависят от разнообразных факторов

В число таких факторов входят: доступность собственных антигенов для развивающихся Т-клеток, сочетанная авидность ТкР и вспомогательных молекул к комплексу собственный антиген МНС-собственный пептид и природа клеток, ответственных за деление. Отрицательная селекция не требует участия специализированных АПК; в обычных условиях это функция дендритных клеток тимуса или макрофагов, которые локализованы преимущественно в области перехода корковой зоны в мозговую; они несут на своей поверхности большое число молекул МНС классов I и II, обеспечивая тем самым связывание Т-клеток, имеющих высокую авидность к собственным пептидам. В отрицательной селекции могут также участвовать некоторые эпителиальные клетки мозговой и корковой зон. Деление способны вызывать и сами тимоциты.

В отрицательной селекции участвует специальный сигнал гибели. Существует ряд механизмов апоптотической гибели зрелых лимфоцитов. Сигналы, индуцирующие апоптоз, могут передаваться через Fas, CTLA-4 или рецепторы ФНО. Процесс отрицательной селекции дважды положительных тимоцитов уникален тем, что не зависит ни от одного из этих процессов.

Периферическая, или посттимическая, толерантность к собственным антигенам

Как правило, некоторые потенциально аутореактивные Т-лимфоциты не погибают в тимусе и поступают в пул периферических лимфоцитов. Таким образом, в крови здоровых индивидов могут появиться аутореактивные Т-клетки, способные реагировать с пептидами собственных тканеспецифических антигенов, в частности основного белка миелина. Избежать делеции в тимусе Т-лимфоциты могут по ряду причин:

• в тимусе могут экспрессироваться не все антигены организма;

• не все эпитопы собственных антигенов обладают достаточной аффинностью для формирования стабильных комплексов пептид-молекула МНС, которое составляет условие Т-клеточной делеции;

• не все ТкР связывают свои лиганды с достаточной для делеции Т-клеток аффинностью.

Для предотвращения аутоагрессивного действия избежавших делеции Т-лимфоцитов существует четыре механизма:

• «игнорирование» Т-клетками антигенов собственных тканей организма;

• анергия Т-клеток;

• гибель Т-клеток;

• иммунное отклонение или иммуносупрессия.

Потенциально аутореактивные клетки могут «игнорировать» собственные антигены.
Этот феномен представляет собой пассивную форму толерантности к аутоантигенам и наблюдается в следующих случаях:

• если аутореактивные Т-лимфоциты не могут проникнуть через эндотелиальный барьер, отделяющий клетки с соответствующими аутоантигенами;

• если активация аутореактивных Т-клеток, проникших через этот барьер, не может произойти по одной из следующих причин:

а) недостаточное для распознавания количество аутоантигена;

б) недостаточность или отсутствие экспрессии молекул МНС на тканевых клетках, несущих данный аутоантиген;

в) недостаточное для эффективной иммунной реакции число Т-клеток;

г) отсутствие костимуляции при презентации антигена.

Костимуляция Т-лимфоцитов состоит в том, что клетка в дополнение к сигналу, индуцированному через ТкР, получает второй сигнал. Этот дополнительный сигнал усиливает пролиферацию и стимулирует эффекторные функции Т-клеток, например, продукцию цитокинов и литическую активность. Костимуляцию могут опосредовать различные поверхностные молекулы Т-клеток, однако основная роль в этом процессе принадлежит взаимодействию В7-CD28/CTLA-4. Молекула CD28 экспрессирована на клеточной поверхности, тогда как CTLA-4 исходно локализована внутри клетки, и ее ограниченная экспрессия на поверхности клетки зависит от соединения ТкР с лигандом. Экспрессия В7 на поверхности АПК необходима для презентации многих антигенов. В отсутствие костимуляции презентация антигенов, например, клетками поджелудочной железы, может привести либо к «игнорированию» аутоантигенов, либо к развитию анергии, в зависимости от природы антигена и авидности взаимодействия.

Анергия как механизм периферической толерантности

Клетки могут стать не отвечаюшими, получив опосредованный ТкР сигнал. Подавление их функции может происходить за счет снижения экспрессии ТкР и корецепторных молекул. Это снижение возникает вследствие активирования Т-клеток и в условиях постоянной стимуляции ведет к анергии. Анергией называют такое состояние клеток, при котором они сохраняют жизнеспособность, но не могут осуществлять некоторые функции в ответ на оптимальную стимуляцию, опосредованную как антигенспецифичным рецептором, так и другими необходимыми для активации рецепторами. Анергию Т-лимфоцитов можно легко индуцировать in vitro, стимулируя клетки через них ТкР в отсутствие костимуляции. Тот же результат дает применение пептидов-антагонистов в присутствии сигнала 2. Анергия, возникающая из-за отсутствия костимулируюшего сигнала, обратима; ее удается устранить, стимулируя Т-клетки посредством ИЛ-2. По-видимому, подобное состояние можно воспроизвести in vivo введением мощных суперантигенов. Однако значение анергии как механизма периферической толерантности к собственным антигенам нельзя считать бесспорным. Такая форма регуляции слишком ненадежна, чтобы обеспечить стойкую толерантность к собственным антигенам, так как всегда существует опасность ее отмены под влиянием цитокинов, в частности ИЛ-2. При подобной регуляции было бы неизбежным возникновение аутоиммунных реакций в результате случайного воспаления или в ходе иммунного ответа на инфекцию. Не исключено, что во многих случаях проявления толерантности in vivo, приписываемые развитию анергии, в действительности отражают состояние паралича лимфоцитов, предшествующее их запрограммированной гибели. Активацию Т-клеток, ведущую к снижению экспрессии рецепторов, анергии и, возможно, гибели, следует рассматривать как непрерывный процесс, исход которого зависит от силы и продолжительности антигенного стимула.

Периферический механизм клеточной гибели

Для поддержания толерантности к собственным антигенам и гомеостаза иммунной системы большое значение имеет делеция Т-клеток вне тимуса, когда после активации антигеном большинство Т-клеток погибает в результате апоптоза. Этот механизм служит для контроля аутоиммунных реакций и поддержания оптимального пула лимфоидных клеток.
Периферическую делецию Т-клеток инициирует взаимодействие либо антигена Fas с его лигандом, либо ФНО с рецептором ФНО. Последующая цепь передачи сигналов активирует ИЛ-конвертируюшие ферментоподобные протеазы, которые опосредуют запрограммированную клеточную гибель. У человека и мыши встречается генетически обусловленная недостаточность Fas или лиганда Fas, и в обоих случаях возникает лимфопролиферативное заболевание. После активации Т-лимфоцитов антигеном повышается экспрессия FasL на клеточной поверхности. Связывание лиганда в мембраносвязанной или растворимой форме с Fas может служить «сигналом гибели» близлежащим Т-клеткам, вызывая процесс, названный «братоубийством». В некоторых тканях система Fas служит для защиты от нежелательных иммунных реакций. Так, ткани яичка и сетчатки конститутивно экспрессируют лиганд Fas, который предохраняет их от действия активированных Т-лимфоцитов.

Молекула CTLA-4 также играет важную роль как отрицательный регулятор. У лишенных CTLA-4 мышей развивается лимфопролиферативное расстройство, напоминающее нарушение у мышей с недостаточностью Fas, и возникает распространенный аутоиммунный процесс. После активации Т-лимфоцитов антигеном повышается экспрессия CTLA-4 на их поверхности. Связывание этой молекулы с лигандом блокирует CD28-зависимую продукцию ИЛ-2, экспрессию рецептора ИЛ-2 и продолжение цикла деления активированных Т-лимфоцитов. Одновременное связывание ТкР и CTLA-4 вызывает гибель клеток, которую можно предотвратить добавлением ИЛ-2. Таким образом, костимуляция посредством В7 может иметь двоякий исход:

• связывание с CD28 ведет к синтезу ИЛ-2, экспрессии рецептора ИЛ-2 и продолжению деления активированных Т-клеток;

• связывание с CTLA-4 блокирует СБ28-зави-симые реакции, останавливает клеточный цикл деления и вызывает гибель клеток, подавляя синтез ИЛ-2.

Следовательно, эффект костимуляции, опосредуемой молекулами В7 на поверхности АПК, определяется тонко сбалансированным соотношением экспрессии мембраносвязанных молекул CD28 и CTLA-4 на поверхности Т-клеток. Исследования на лишенных CTLA-4 мышах показывают, что отрицательная сигнализация посредством CTLA-4 – это активно действующий механизм контроля в отношении аутореактивных Т-лимфоцитов.

Иммунное отклонение

Периферическая толерантность к антигенам может быть «заразительной», когда экспериментально индуцированная толерантность к одному антигену поддерживает толерантность или подавляет иммунный ответ на другой антиген, пока оба антигена структурно или физически связаны. Это указывает на механизм толерантности, отличный от «игнорирования» антигена и клеточной гибели. Одно из предложенных для данной формы толерантности объяснений предполагает существование двух популяций Т-лимфоцитов, продуцирующих разные цитокины. Известно, что многие воспалительные аутоиммунные заболевания вызываются Txl-клетками, которые образуют цитокины ИФγ и ФНОα. Цитокины, продуцируемые Тх2-лимфоцитами, – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10 – поддерживают антитело-образование. Однако наряду с этим синтезируемые Тх2-клетками цитокины, в частности ИЛ-10, оказывают важный дополнительный эффект подавления эффекторных функций макрофагов, включая презентацию антигена Тх1-лимфоцитам и не стимулированным Т-клеткам. Таким образом, Тх2-клетки способны подавлять воспалительные реакции. В свою очередь секретируемый Тх1-лимфоцитами ИФγ может предотвращать дифференцировку Тх0-клеток в Тх2-лимфоциты. Такой механизм иммунного отклонения предложен более 30 лет назад для объяснения того, как животное может отвечать на один и тот же антиген реакциями двух совершенно разных типов. Если морских свинок примировать антигеном, используя в качестве адъюванта квасцы, у них продуцируется большое количество антител IgGl, однако ГЗТ не возникает. При введении того же антигена, но в полном адъюванте Фрейнда, развивается сильная реакция ГЗТ. Впоследствии было высказано предположение о том, что способность антигена вызывать либо «гуморальный», либо «клеточный» иммунный ответ отражает активацию им одного из двух, функционально антагонистичных один другому, механизмов иммунной системы. В описанных выше экспериментах наблюдалась, несомненно, форма иммунного отклонения, обусловленная избирательной индукцией Тх2-, но не Txl-клеток. Феномен иммунного отклонения распространяется и на собственные антигены, поскольку развитие таких заболеваний, как диабет и воспалительный процесс в кишечнике, вызываемых Txl-клетками, может быть предотвращено стимулированными антигеном Тх2-лимфоцитами.
Т-клеточная толерантность зависит от генотипа организма.

Для изучения генетической природы толерантности экспериментально полученных трансгенных мышей, у которых островковые клетки поджелудочной железы экспрессировали вирусный антиген, гемагглютинин вируса гриппа, а Т-клетки – ТкР, специфичный к этому антигену, скрещивали с мышами, отличающимися по генам МНС, т.е. по генетической основе. У мышей одной линии Т-клетки, реактивные по отношению к ГА, продуцировали большие количества ИЛ-4 и ИФγ; признаков воспалительного процесса в поджелудочной железе у этих мышей не было. АГ-реактивные Т-лимфоциты мышей другой линии продуцировали лишь цитокины, свойственные Txl-клеткам, и были способны инфильтрировать островки поджелудочной железы, вызывая диабет. Очевидно, что иммунное отклонение здесь контролировали гены, составляющие генетическую основу; многие из этих генов совместно регулируют чувствительность к аутоиммунному заболеванию.

Толерантность В-клеток к собственным антигенам

Продукция высокоаффинных IgG зависит от Т-клеток. Поэтому, а, также имея в виду, что порог чувствительности Т-клеток к индукции толерантности ниже, чем у В-клеток, проще всего предположить, что ареактивность В-лимфоцитов по отношению к собственным антигенам определяется отсутствием Т-клеточной помощи. В некоторых условиях толерантность В-клеток должна быть индуцирована прямым воздействием антигена. Клетки некоторых микробов содержат перекрестно-реагируюшие антигены, в составе которых имеются как чужеродные эпитопы, стимулирующие Т-клетки, так и другие эпитопы, сходные с собственными эпитопами организма и способные стимулировать В-клетки. Такие антигены могут вызывать сильный гуморальный ответ против аутоантигенов. Кроме того, в отличие от ТкР иммуноглобулиновые рецепторы зрелых, стимулированных антигеном В-клеток могут изменяться в результате гипермутирования и в итоге приобретать реактивность в отношении собственных антигенов. Таким образом, толерантность В-клеток может возникать как во время их развития, так и после антигенной стимуляции во вторичных лимфоидных тканях.

Аутореактивные В-клетки могут делетироваться или становиться энергичными в зависимости от аффинности В-клеточного рецептора и природы антигена. Индукция толерантности к собственным антигенам может приводить либо к делении клеток, либо к их анергии. Это зависит от аффинности антигенных рецепторов В-клеток и природы соответствующего антигена, в частности от того, является ли он интегральным белком клеточной мембраны или представляет собой растворимый, циркулирующий, в основном мономерный белок. Судьба аутореактивных В-клеток прослежена в экспериментах на трансгенных животных.

Контакт аутореактивных В-клеток с мембраносвязанными аутоантигенами, способными с высокой аффинностью связывать В-клеточные Ig-рецепторы, дает следующий результат. В костном мозге число незрелых аутореактивных В-лимфоцитов не уменьшается, несмотря на подавление экспрессии IgM-рецепторов после связывания с мембраносвязанными собственными антигенами. Таким образом, незрелые В-клетки менее чувствительны к делетирующему действию аутоантигенов, чем Т-клетки на ранних стадиях дифференцировки. Тем не менее, эти В-клетки имеют короткую продолжительность жизни и, можно сказать, обречены на гибель обычно еще до поступления в периферические лимфоидные ткани.
В периферических лимфоидных тканях, где аутореактивные В-лимфоциты могут присутствовать в большом количестве, они не делетируются, подвергаясь воздействию растворимых антигенов, а переходят в состояние анергии.

Такой эффект возникает только при условии, что концентрация антигена превышает некий критический уровень. Анергия связана со снижением экспрессии IgM-, но не IgD-peцепторов. Эффект анергии сопровождается прекращением созревания В-клеток в мантии фолликулов селезенки и резким снижением числа В-клеток, имеющих высокий уровень экспрессии поверхностного IgM, в краевой зоне. Таким образом, в отличие от В-клеток, подвергающихся клональной делеции, энергичные В-лимфоциты мигрируют в периферические лимфоидные органы, но не способны взаимодействовать в них с соответствующими Тх-клетками, что косвенно обусловлено отсутствием экспрессии IgM. Кроме того, время полужизни энергичных В-клеток составляет лишь несколько суток, тогда как у нормальных периферических В-лимфоцитов оно равно нескольким неделям. Развитие анергии, вероятно, не обусловлено активностью Т-клеток-супрессоров или антиидиотипических В-клеток, поскольку в исследованиях на трансгенных животных влияния подобных факторов не обнаружено.

Анергия В-клеток – обратимое состояние. Так, энергичные В-клетки могут реагировать на антиген-независимые, опосредуемые CD40 сигналы, поступающие от Тх-клеток; при этом на поверхности энергичных В-лимфоцитов за счет IgD-рецепторов может создаваться физиологическая концентрация антигена для презентации Тх-лимфоцитам. Вместе с тем при энергии нарушена способность к повышению экспрессии молекул В7 из клеточной поверхности после связывания антигенного рецептор. Недостаточная костимулирующая активность этих клеток может восстанавливаться под влиянием цитокинов или различных поликлональных активаторов. Кроме того, хроническая активация Т-клеток, вызванная инфекционными агентами, может приводить к активации соседних В-клеток, опосредуемой молекулами CD40 и цитокинами.

Антигены, способные перекрестно связывать иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток, но не обладающие митогенными свойствами, могут вызывать толерантность В-клеток. Чтобы сделать толерантными зрелые В-лимфоциты, необходимо использовать высокие концентрации антигена, однако на незрелые В-клетки антиген оказывает толерогенное действие и при низкой концентрации. Перекрестное связывание иммуноглобулиновых В-клеточных рецепторов можно получить, при помощи моноклональных антител (анти-IgM). Применение таких антител в высоких концентрациях вызывает клональную делецию пре-В-клеток, предотвращая их дальнейшую дифференцировку в В-клетки, несущие мембраносвязанные IgM. Если же использовать невысокие концентрации антител, пре-В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные В-лимфоциты с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако переходят при этом в состояние глубокой энергии. Таким образом, и функцию В-клеток, и их число можно модулировать, воздействуя на иммуноглобулиновые рецепторы в критический период, когда они начинают появляться на поверхности клеток.
Т-клетки человека экспрессируют белки МНС класса II и могут взаимно презентировать друг другу антигенные пептиды. В результате либо развиваются толерантность, обусловленная снижением экспрессии рецепторов, и энергия, либо происходит активация, в зависимости от природы Т-клеток и антигена. Исследования, проведенные в клонах Т-клеток мыши, показали, что активация в отсутствие костимулирующих сигналов неизбежно приводит к развитию энергии. Презентация пептидных антигенов АПК на химически фиксированных АПК или на искусственных мембранах, содержащих белки МНС класса II, вызывает энергию, как это происходит в случае активации Т-клеток антитела против ТкР, иммобилизованными на пластиковой поверхности. По-видимому, одно лишь связывание ТкР без сопутствующей костимуляции. ведет к анергии.

Эффект антигена – клональное абортирование В-клеток, делеция зрелых В-клеток или анергия – зависит от его валентности и перекрестного связывания.
Результат взаимодействия В-клетки с антигеном зависит от ряда факторов: валентности антигена, концентрации антигена, аффинности рецепторов к соответствующим эпитопам и состояния зрелости клетки. На одном конце спектра возможных эффектов находится клональная делеция менее зрелых клеток, наиболее вероятная для клеток, несущих высокоаффинные рецепторы, а также встречающих высоковалентные антигены либо антигены, присутствующие в высокой концентрации. Противоположный конец спектра – это отсутствие эффекта при малой концентрации антигена и низкой аффинности. Клональная анергия занимает среди возможных эффектов промежуточное положение.

• Клональное абортирование: поливалентный антиген в соответствующей концентрации может вызывать делецию незрелых В-клеток, препятствуя их дальнейшей дифференцировке: пре-В-клеткам свойственна высокая степень «толерабельности».

• Клональная делеция: очень сильные отрицательные сигналы могут вызвать устранение зрелых В-клеток.

• Клональная анергия: при промежуточных концентрациях поливалентного антигена В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные клетки с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако при этом переходят в состояние глубокой анергии.

• Клональное «игнорирование»: антиген не будет оказывать какого-либо влияния на В-клетки, если его концентрация слишком мала или же аффинность антигенного рецептора чересчур низка; это пассивная форма иммунологической толерантности.

• Блокада антителообразующих клеток: избыток Т-независимого антигена блокирует секрецию антител АОК; последние обладают низкой толерабельностью.

Второй период повышенной чувствительности клеток к индукции толерантности временно существует при формировании В-клеточной иммунологической памяти. Вторичные В-клетки высокочувствительны к толерогенному действию эпитопов поливалентных антигенов в отсутствие Т-клеточной помощи. Существование такой стадии повышенной чувствительности к индукции толерантности, вероятно, обеспечивает элиминацию тех вновь возникающих В-клеток памяти, которые приобрели аутореактивность.

Индукция толерантности как возможное средство терапии
Дальнейшее изучение механизмов толерантности необходимо для развития целого ряда направлений прикладных исследований. Оно поможет в поиске способов усиления толерантности к чужеродным трансплантатам и восстановления нарушенных иммунных функций при состояниях гиперчувствительности и аутоиммунитета.

 

Гормональный контроль

 

Влияние нейроэндокринной системы на иммунную систему может быть прямым или опосредованным. Прямой контроль осуществляется путем связывания нейромедиаторов или гормонов с соответствующими рецепторами на клетках иммунной системы. Контроль может быть опосредован влиянием нейромедиаторов и гормонов на стромальные клетки органов иммунной системы. Клетки иммунной системы имеют рецепторы, позволяющие им получать сигналы от многих гормонов и нейромедиаторов: кортикостероидов, инсулина, гормона роста (соматотропин), эстрадиола, тестостерона, β-адренергических агентов, ацетилхолина, эндорфинов и энкефалинов.

Секреция глюкокортикоидов в ответ на стресс, который нередко сопутствует иммунному ответу, играет роль регуляции по механизму обратной связи. Провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα, секреция которых сопутствует клеточному иммунному ответу, стимулируют продукцию глюкокортикоидов через гипоталамус-гипофизарно-надпочечниковую систему. Это ведет к подавлению активности клеточного иммунного ответа.

Глюкокортикоиды, являющиеся физиологическими регуляторами иммунного ответа, влияют на разные функции лимфоцитов и антиген-презентирующих клеток: на рециркуляцию лимфоцитов, на адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, на продукцию цитокинов и количество цитокиновых рецепторов на клетках.

Глюкокортикоиды действуют на клетки, формируя комплексы с соответствующими внутриклеточными рецепторами, которые препятствуют транскрипции отдельных генов, в том числе генов, ответственных за продукцию цитокинов. В концентрациях, превосходящих физиологический уровень, глюкокортикоиды блокируют транскрипцию многих цитокинов: фактора некроза опухоли, γ-интерферона, интерлейкинов-1, -2, -5, -6, -12. В то же время глюкокортикоиды индуцируют продукцию Т-лимфоцитами ингибирующих цитокинов: трансформирующего ростового фактора-β и интерлейкина-10. С нарушениями продукции и рецепции цитокинов связаны противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды способны влиять на характер иммунного ответа: усиливать синтез цитокинов, характерных для Th2, потенцировать эффекты интерлейкина-4. Разная чувствительность субпопуляций Thl и Th2 к глюкокортикоидам связана с различиями количества гормональных рецепторов у этих клеток. Под влиянием ИЛ-4 в сочетании с ИЛ-2 у лимфоцитов повышается количество рецепторов для глюкокортикоидов, а под влиянием γ-интерферона количество рецепторов для глюкокортикоидов снижается. Так, дифференцировка лимфоцитов в отсутствие ИЛ-4, в присутствии высокой концентрации γ-интерферона приводит к созреванию Thl, резистентных к глюкокортикоидам. У отдельных индивидуумов генетически детерминирован высокий уровень стресс-индуцированной продукции глюкокортикостероидов. Повышенная чувствительность этих индивидуумов к внутриклеточно паразитирующим патогенным агентам объясняется низким уровнем клеточного иммунного ответа, подавленного в присутствии повышенного уровня глюкокортикостероидов.

Стимулирующим действием эстрогенов на иммунную систему объясняют более высокую устойчивость женщин к инфекциям и более высокую частоту аутоиммунных заболеваний среди женщин по сравнению с мужчинами. С возрастным снижением продукции андрогенного гормона дегидроэпиандростерона, сопряженным с повышением продукции цитокина ИЛ-6, связывают состояние возрастного иммунодефицита у людей старше 60 лет.

Тироксин стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Соматотропин оказывает прямое митогенное действие на Т-лимфоциты.

Эффекты многих гормонов опосредованы их влиянием на секрецию гормонов тимуса: глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены подавляют ее, а пролактин, СТГ и прогестерон -стимулируют.

Лимфоциты имеют В-адренергические рецепторы и получают сигналы от соответствующих медиаторов: норадреналина и тироксина, которые угнетают пролиферацию лимфоцитов, стимулируя их дифференцировку. Ацетилхолин и холинергические стимулы, напротив, усиливают пролиферацию лимфоцитов. Холинергические влияния в тимусе способствуют накоплению и эмиграции тимоцитов. Таким образом, проявляется альтернативный характер адренергических и холинергических эффектов нервной системы в отношении иммунной системы.

Свидетельствами нейроэндокринной регуляции иммунной системы могут служить: зависимость иммунологических функций от циркадных ритмов, иммуномодулирующие эффекты гипноза, возможность условно-рефлекторной стимуляции или угнетения иммунного ответа.

 

Молекулы-мишени иммунитета (образы патогенности, антигены) и распознающие их рецепторы. В недавнем прошлом существовало единственное понятие для обозначения чужеродных агентов, против которых может быть направлен иммунитет - антигены. В настоящее время ситуация коренным образом изменилась и возникла необходимость в выделении нескольких групп таких агентов.

Образы патогенности, или патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (Pathogen-associated molecular patterns - PAMP) - группы молекул, как правило, отсутствующие в организме-хозяине, но характерные для патогенов (вирусов, бактерий, грибов, простейших, паразитов). При этом PAMP однозначно связаны с патогенностью и поэтому могут рассматриваться как знаки опасности, наиболее универсальный сигнал о проникновении в организм не просто чужеродного, но биологически агрессивного агента. Рецепторы для PAMP (паттерн-распознающие рецепторы) позволяют распознавать все возможные типы патогенов, и представлены у всех многоклеточных, включая не только животных, но и растения. Узнавание PAMP - основа распознавания во врожденном иммунитете; в определенной степени PAMP способны узнавать и клетки адаптивного иммунитета.

Антигены - высокомолекулярные соединения, способные специфически стимулировать иммунокомпетентные лимфоидные клетки и обеспечивать тем самым развитие иммунного ответа. Распознавание антигенов происходит индивидуально (а не по группам, как в случае PAMP). Антигены распознаются антигенспецифическими рецепторами, представленными на клетках одного типа - лимфоцитах. Распознавание антигенов - позднее эволюционное приобретение, связанное с возникновением адаптивного иммунитета.

Стрессорные молекулы - собственные молекулы организма, экспрессируемые на мембране при клеточном стрессе и сигнализирующие преимущественно об опасности эндогенного происхождения. Они распознаются рецепторами некоторых разновидностей лимфоцитов (например, естественными киллерами). По своей активности эти молекулы и их рецепторы занимают промежуточное положение между врожденным и адаптивным иммунитетом. Родственную группу молекул образуют образы опасности (danger-associated molecular patterns, DAMP) - эндогенные молекулы, сигнализирующие о любом повреждающем воздействии (температурном, лучевом, инфекционном и т.д.); эти процессы не полностью контролируются иммунной системой. Некоторые образы опасности (белки теплового шока) распознаются паттерн-распознающими рецепторами и их можно рассматривать как эндогенные эквиваленты PAMP.

Чужеродность - не обязательное, но очень важное свойство факторов, против которых направлены реакции иммунитета. Именно поэтому должна существовать четкая граница, отделяющая внутреннюю среду организма от внешней - барьерные ткани (кожа и слизистые оболочки). Однако иногда возникает необходимость расширить или сузить границы чужеродности. Так, отнюдь не на все компоненты содержимого кишечника и других трактов развивается иммунный ответ (например, компоненты пищи, микроорганизмы-симбионты не рассматриваются иммунной системой как чужеродные), а некоторые участки внутренней среды организма, в силу особого рода изоляции, оказываются в значительной степени исключенными из зоны контроля со стороны адаптивного иммунитета (например, ЦНС, полость глаза) и при нарушении изоляции, становятся объектом иммунной атаки. Молекулы трех названных выше групп распознаются тремя типами рецепторов клеток иммунной системы.

Рецепторы, распознающие патогены (Pathogen-recognizing receptors, PRR), предназначены для распознавания PAMP. К этой группе относят мембранные и внутриклеточные толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors - TLR), т.е. рецепторы, подобные первоначально обнаруженным у Drosophila melanogaster toll-рецепторам; внутриклеточные NOD-рецепторы (от Nucleotide oligomerizing domains) и ряд других мембранных, внутриклеточных и растворимых рецепторов. Наибольшее количество и наиболее широкий спектр патогенраспознающих рецепторов экспрессируют миелоидные клетки врожденного иммунитета. Однако в той или иной степени эти рецепторы присутствуют и на (или в) других клетках, включая лимфоидные. Патогенраспознающие рецепторы обладают сродством к PAMP и некоторым эндогенным образам опасности. Через эти рецепторы в клетку поступают сигналы, включающие гены воспаления, что обусловливает последующее развитие воспалительного процесса и других реакций врожденного иммунитета.

Антигенраспознающие рецепторы представлены только на В- и Т-лимфоцитах. Важная особенность этих рецепторов - гигантская вариабельность их антигенраспознающих доменов (миллионы вариантов в пределах одного организма). Все варианты антигенраспознающих рецепторов не могут быть одновременно представлены на одной клетке. Они распределяются между клетками клонально, т.е. рецепторы, отличающиеся по специфичности, представлены на разных клонах лимфоцитов. Выделяют 3 разновидности антигенраспознающих рецепторов. На В-клетках представлены В-клеточные рецепторы (BCR - B-cell reseptors), имеющие иммуноглобулиновую природу. При дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки в ходе иммунного ответа эти рецепторы секретируются в растворимой форме, называемой антителами. BCR распознают свободный и связанный с мембраной антиген, точнее, фрагмент молекулы антигена, называемый эпитопом. Т-клеточные рецепторы (TCR - T-cell receptor) существуют в двух вариантах. По названию входящих в их состав полипептидных цепей, эти рецепторы обозначают как αβTCR и γδTCR. Они представлены на мембране двух различных типов Т-клеток и не секретируются. αβTCR распознает не нативный антиген, а его фрагмент (эпитоп), презентируемый в составе специализированных молекул главного комплекса гистосовместимости - MHC (Major histocompatibility complex), которые экспрессируются на поверхности клеток.

Существует 2 класса молекул MHC - I и II. MHC-I присутствуют на всех клетках и связывают эндогенные пептиды, транспортируемые в эндоплазматический ретикулум - место синтеза MHC - из цитозоля. MHC-II экспрессированы только на специализированных - антигенпрезентирующих клетках (АПК) и связывают пептиды экзогенного происхождения, попадающие в клетку в результате эндоцитоза. Соответственно распознавание чужеродных пептидов в составе MHC-I сигнализирует о цитозольной локализации патогена или его продуктов, а распознавание таких пептидов в составе MHC-II - о внеклеточной локализации патогена или присутствии его в эндосомах или фагосомах. В распознавании TCR-комплексов антигенного пептида с молекулами MHC принимают участие корецепторы - CD4 и CD8, обладающие сродством соответственно к молекулам MHC-II и MHC-I (но не к антигенному пептиду). Таким образом, антигенный пептид в составе молекул MHC-I распознают Т-клетки, несущие корецептор CD8, а в составе MHC-II - Т-клетки, несущие CD4. Распознавание липидных эпитопов происходит при участии неклассических молекул MHC - CD1. Эти комплексы распознаются αβTCR ограниченной вариабельности, экспрессируемыми T-клетками популяции NKT. Условия распознавания антигена γδTCR изучены слабо; известно, что для этого не требуется образования комплекса фрагментов антигена с молекулами MHC.

Рецепторы, распознающие стрессорные молекулы, представлены преимущественно на естественных киллерах (NK-клетках), однако их выявляют также на γδT-клетках, реже - на других субпопуляциях Т-лимфоцитов. Выделяют несколько групп этих рецепторов - NKG2D, NСR и др. NK-клетки экспрессируют также группу рецепторов, распознающих молекулы MHC, независимо от связанного с ними антигенного пептида (NKG2, некоторые рецепторы группы KIR и др.). Однако, в отличие от рассмотренных выше, рецепторы, распознающие стрессорные молекулы, нередко генерируют не активирующий, а ингибирующий сигнал.

 

Иммунная система

 

Иммунные процессы осуществляются клетками костномозгового происхождения, относящимися к двум кроветворным линиям - миелоидной и лимфоидной. Миелоидные клетки отвечают за реакции врожденного, лимфоидные - преимущественно за реакции адаптивного и только частично - врожденного иммунитета (рис. 1).

 

                                         

 

 

 

                                    Кроветворные стволовые клетки

Миелопоэз                                                                                                          Лимфопоэз

Обеспечивает в основном                                                 Обеспечивает в основном

врожденный иммунитет                                                       адаптивный иммунитет

Бф                  Эф              Нф                                                                NK       B

                                                                                                            Т           B1    B2

Тк                       Мон                                                                    CD8+ CD4+                                             

               Мф                  Дк                                                                                                                                                                                                                        

Рис. 1. Основные ветви гемопоэза, обеспечивающие функционирование врожденного и адаптивного иммунитета: Бф - базофилы; Эф - эозинофилы; Нф - нейтрофилы; Мон - моноциты; ТК - тучные клетки; Мф - макрофаги; ДК – дендритные клетки; NK - NK-клетки (естественные киллеры); В (В1, В2) - В- (В1-, В2-) лимфоциты; Т - Т-лимфоциты; αβ, γδ - Т-клетки, несущие антигенные рецепторы TCR, содержащие α- и β-цепи или γ- и δ-цепи; CD4+ и CD8+ - Т-клетки, экспрессирующие указанные молекулы (корецепторы).

 

Врожденный иммунитет реализуется клетками (преимущественно фагоцитами), практически не нуждающимися в межклеточных контактах и коммуникациях. В связи с этим отсутствует необходимость их локализации в специализированных органах иммунной системы: амебоциты беспозвоночных и миелоидные клетки позвоночных широко распределены по организму; особенно богаты ими барьерные ткани. До формирования адаптивного иммунитета (например, у беспозвоночных) специальные органы иммунной системы отсутствовали.

Адаптивный иммунный ответ основан на постоянных межклеточных контактах и кооперации между клетками. Кроме того, в связи с клональной природой ответа возникает необходимость в особых механизмах концентрации (рекрутирования) клеток конкретных клонов в определенном месте. Обеспечение диалога между клетками и их вовлечение в иммунный ответ возможно лишь в условиях органной структуры. Поскольку адаптивный иммунный ответ обеспечивается лимфоидными клетками, органы иммунной системы являются прежде всего лимфоидными органами. Иммунная система состоит из центрального и периферического отделов (рис. 2).

 

                                                                    

                             Костный мозг                                                                                                                                                                                                              

                                                                                                              Центральные           

                                                                                                              (первичные)

                                                                                                                         лимфоидные

                                                                                                              органы

                     (М, В, NK)                         Тимус

                                                      (Т)

                                                                                                                                     

          Пейеровы бляшки                                                          Периферические

                                                                                                          (вторичные)

Селезенка                                                Кожа                                         лимфоидные

        Лимфатические узлы                                                            органы

        Слизистые  оболочки

                                            Пути рециркуляции лимфоцитов

                       Кровь                                                                              Лимфа

 

Рис. 2. Схема организации лимфоидной ткани. В прямоугольниках указаны обозначения органов. Между ними - пути циркуляции клеток - кровь и лимфа.

 

Центральный отдел содержит органы (первичные, или центральные, лимфоидные органы), в которых происходят дифференцировка и созревание лимфоцитов: костный мозг и тимус (вилочковая железа). Костный мозг - основной орган лимфо- и гемопоэза. Кроме того, он служит местом сосредоточения эффекторных клеток адаптивного иммунитета (например, плазмоцитов). Таким образом, только тимус является чисто центральным лимфоидным органом. Основная его функция - обеспечение развития Т-лимфоцитов (см. ниже). У птиц, некоторых рептилий, а также у жвачных млекопитающих имеется особый тип центральных лимфоидных органов или лимфоидных структур, в которых развиваются В-лимфоциты (у птиц и рептилий - сумка, или бурса Фабриция). Название центральных лимфоидных органов определило обозначение основных типов лимфоцитов: Т (тимусзависимые) и В (бурсазависимые). Название третьего типа лимфоидных клеток - NK-клеток - происходит от выполняемой ими функции (естественные киллеры - natural killers).

Периферический отдел иммунной системы образован вторичными (периферическими) лимфоидными органами: не инкапсулированными лимфоидными структурами, связанными со слизистыми оболочками, диффузно распределенными лимфоидными и миелоидными клетками и инкапсулированными (т.е. истинными, морфологически изолированными) лимфоидными органами. Лимфоидные органы взаимосвязаны путями рециркуляции лимфоцитов (лимфатическая и кровеносная системы). Выделяют 3 разновидности инкапсулированных лимфоидных органов - лимфатические узлы, селезенка и пейеровы бляшки. Все лимфоидные органы организованы сходным образом. В качестве примера можно рассмотреть структуру лимфатических узлов. В них выделяют зоны сосредоточения Т-лимфоцитов (паракортикальные зоны), В-лимфоцитов (фолликулы), а также сегменты, в которых В- и Т-клетки соседствуют друг с другом.

В селезенке аналогично структурирована белая пульпа. Собственно, именно белая пульпа представляет вторичный лимфоидный орган, тогда как красная пульпа имеет иную структуру и ее функции только частично относятся к иммунитету. Аналог лимфатических узлов - пейеровы бляшки кишечника, содержащие структуры, связанных с транспортом антигенов через эпителиальный барьер; их главным компонентом являются эпителиальные М-клетки. Лимфоидные образования слизистых оболочек (миндалины, одиночные фолликулы, аппендикс) соответствуют отдельным структурным элементам лимфоидных органов, чаще всего лимфоидным фолликулам. Комплекс этих образований вместе с диффузно распределенными лимфоцитами, пейеровыми бляшками и региональными лимфатическими узлами формирует лимфоидную ткань, связанную со слизистыми оболочками (Mucosa-associated lymphoid tissue - MALT). Стромальные клетки лимфоидных органов и MALT способны привлекать клетки соответствующих типов и поддерживать их жизнеспособность, т.е. формируют для них нишу.

Завершив развитие в костном мозгу, миелоидные клетки поступают в кровь и некоторое время (обычно короткое) циркулируют в кровотоке. Из кровотока они мигрируют в ткани, в которых живут от нескольких суток до месяцев или лет. Кроме такого конститутивного пути миграции, существует экстренная миграция клеток (в основном миелоидных) из кровотока в места контакта с патогеном и очаг воспаления. Миелоидные клетки, участвующие в иммунных процессах, представлены моноцитами, нейтрофильными, эозинофильными и базофильными гранулоцитами. Некоторые разновидности миелоидных клеток практически не выявляются в кровотоке (хотя они тоже проходят стадию циркуляции), но присутствуют в тканях: тучные клетки и 2 типа тканевых клеток, образующихся из моноцитов, - макрофаги и дендритные клетки. Последние играют роль посредника между врожденным и адаптивным иммунитетом. Миелоидные клетки экспрессируют комплекс рецепторов, распознающих PAMP. Как уже было упомянуто, выделяют 3 основных типа лимфоцитов - Т-, В- и естественные киллеры. NK-клетки относят к клеткам врожденного иммунитета. Естественные киллеры распознают молекулы (стрессорные молекулы), отличные от распознаваемых миелоидными клетками (PAMP).

Как отмечалось, В- и Т-лимфоциты распознают антигены, однако это распознавание происходит по-разному. Иммуноглобулиновый рецептор В-клеток (BCR) дает им возможность распознавать нативный антиген как в свободной, так и в связанной с мембранами формах. Рецептор Т-клеток (TCR) распознает только фрагменты антигена, связанные с молекулами MHC. В процессе дифференцировки в Т- и В-лимфоцитах происходит перестройка генов, кодирующих рецепторы для антигенов. В результате каждая клетка экспрессирует рецептор, уникальный по специфичности. Рецепторы такой же специфичности имеют все потомки этой клетки (клон). В процессе селекции погибает большинство опасных аутоспецифических клонов как Т-, так и В-клеток. Популяции Т- и В-лимфоцитов участвуют в иммунных реакциях клонального типа, при которых в ответ вовлекаются только клетки клонов, экспрессирующих рецепторы нужной специфичности (в отличие от естественных киллеров, не отличающихся друг от друга по специфичности).

Популяции лимфоцитов гетерогенны не только по структуре антигенраспознающего рецептора. К естественным (т.е. формирующимся в процессе нормальной дифференцировки, не связанной с действием чужеродных антигенов) относят 3 субпопуляции В-клеток. В1-клетки локализованы в серозных полостях и барьерных тканях, несут рецептор с низкой специфичностью к антигену, спонтанно вырабатывают низкоаффинные антитела преимущественно IgM-изотипа, в том числе к аутоантигенам. В-клетки маргинальной зоны - клетки, сходные с В1, но локализующиеся в маргинальной зоне селезенки. В2-клетки, которые мы привыкли называть обычными В-клетками, локализованы в селезенке и лимфатических узлах (в том числе в фолликулах), костном мозгу, лимфоидных тканях кишечника; эти клетки отвечают за образование высокоспецифичных и высокоаффинных антител разных изотипов.

Число естественных субпопуляций Т-лимфоцитов значительно больше. Прежде всего это - γδТ и αβТ-клетки, отличающиеся типом TCR, а, следовательно, специфичностью распознавания и спектром функций. Среди αβТ-клеток выделяют NKT-лимфоциты, совмещающие большинство функций NK клеток и некоторые функции Т-лимфоцитов. От обычных αβТ-клеток они отличаются ограниченностью репертуара специфичностей TCR и преимущественным участием в распознавании липидных (а не пептидных) эпитопов.

Среди классических αβТ-клеток выделяют субпопуляции CD4+ и CD8+ Т-клеток, отличающиеся двумя основными особенностями - распознаванием антигенных пептидов в составе разных молекул MHC (соответственно классов II и I) и функцией: после стимуляции антигеном CD4+ Т-клетки выступают в качестве хелперов, а CD8+ Т-клетки - в качестве цитотоксических Т-лимфоцитов. Если CD8+ Т-клетки в процессе иммунного ответа функционируют как единая субпопуляция, то среди CD4+ клеток выделяют несколько адаптивных субпопуляций, о которых будет сказано ниже. Однако существует одна естественная субпопуляция CD4+ Т-клеток, существенно отличающаяся от остальных Т-хелперов - естественные регуляторные Т-клетки. Их функция состоит в контроле активности аутоспецифических клонов Т-лимфоцитов, не удаленных в процессе отрицательной селекции, мигрировавших в периферический отдел иммунной системы и создающих опасность аутоагрессии.

Лимфоциты, особенно Т-клетки, постоянно рециркулируют - выходят из лимфоидных органов в лимфу, мигрируют с ней в кровоток и возвращаются через посткапиллярные венулы обратно в орган. При этом благодаря экспрессии молекул адгезии и рецепторов для хемокинов (хемотаксических факторов, определяющих направление миграции клеток) рециркулирующие клетки при каждом витке рециркуляции с высокой избирательностью попадают в участки лимфоидных органов, специализированные для этого типа клеток. Некоторые миелоидные и лимфоидные клетки (в особенности, ранее контактировавшие с антигеном) диффузно распределяются в барьерных и в меньшей степени - в других нелимфоидных тканях. Клетки иммунной системы существенно различаются по сроку жизни. В соответствии с этим варьирует скорость их обновления. Численность клеток каждого типа строго контролируется гомеостатическими механизмами.

 

Первая линия иммунной защиты

 

Проникновение патогенов во внутреннюю среду организма приводит к мобилизации иммунной системы. Ключевое событие при этом - контакт патогена с клетками иммунной системы, присутствующими почти во всех тканях (прежде всего в барьерных). Эти клетки формируют первую линию защиты (рис. 3). Наиболее важную роль в запуске иммунных процессов играют макрофаги благодаря наличию на поверхности и в цитоплазматических гранулах рецепторов, распознающих PAMP. Распознав патоген, макрофаги активируются и начинают выделять активные белковые вещества - провоспалительные цитокины, способствующие дальнейшей активации клеток врожденного иммунитета. Таким образом, активация макрофагов, приводящая к секреции цитокинов, - это первая реакция системы врожденного иммунитета на проникновение во внутреннюю среду организма патогенов.

                                                        

                                                     Первая линия защиты

Миелоидные клетки                       Лимфоидные клетки                     Эпителиальные и

                                                                                                                       другие клетки

Фагоцитоз и внутри-                      Контактный Киллинг                         Под влиянием

                                                                                                                      активации могут

                                                                                                                    приобретать многие

                                                                                                                      защитные функции

                                                                                                                      миелидных клеток,

                                                                                                                              включая

                                                                                                                         фагоцитарную

                                                            (NK- и NKT-клетки)

                                                                    Активность

                                                                     γδТ-клеток

клеточный киллинг

(нейтрофилы, моноциты, макрофаги).

Внеклеточный киллинг

(эозинофилы, нейтрофилы)

 

Провоспалительные

Цитокины. Дефензины

                                                 Естественные антитела (продукты В-клеток)

                           Интерфероны I типа (плазмоцитоидные дендритные клетки)

                                                                            Система комплемента (внеклеточный            

                                                                                цитолиз), опсонизация

                                                                                   Белки острой фазы

                                                                                  (опсонизация и т.д.)

Рис. 3. Первая линия иммунной защиты. Клеточные и гуморальные факторы.

 

При этом цитокины выполняют 2 основные функции:

1) вовлечение в защитную реакцию других клеток (например, эпителиальных, эндотелиальных, дендритных) без обязательного их контакта с патогеном (хотя эти клетки также могут распознавать патоген и реагировать на него непосредственно); 2) организация эмиграции лейкоцитов из кровотока в очаг воспаления.

Это событие особенно важно, поскольку, как правило, содержание макрофагов и других эффекторных клеток в месте проникновения патогена невелико и достаточно только для запуска реакции. Приток лейкоцитов из крови способствует реализации полноценной местной защитной реакции с участием факторов врожденного иммунитета. Сначала в очаг воспаления поступают наиболее мобильные лейкоциты - нейтрофилы, обладающие высоким защитным потенциалом, реализуемым главным образом в виде фагоцитоза. Затем мигрируют моноциты, дифференцирующиеся в макрофаги, которые, помимо фагоцитоза, выполняют регуляторные функции, стимулируют пролиферацию клеток и вызывают другие проявления репаративных процессов. Одновременно вовлекаются вспомогательные гуморальные факторы: происходит активация системы комплемента, синтезируются белки острой фазы, выделяются бактерицидные вещества. При вирусной инфекции патоген распознают в основном плазмоцитоидные дендритные клетки и естественные киллеры (при этом происходит их активация).

Помимо классических факторов врожденного иммунитета, в ответ на проникновение патогена активируются другие факторы первой линии защиты. К ним относят лимфоидные клетки - NKT, γδТ-клетки, В1-лимфоциты. В1-лимфоциты продуцируют полиспецифические антитела с низким сродством к антигену. Однако, взаимодействуя с патогеном, эти антитела активируют каскад комплемента. Посредством комплемента антитела могут вовлекать в иммунные реакции фагоциты. NKT-клетки - ранний источник интерферона-γ, усиливающего активацию макрофагов.

 

Адаптивный иммунный ответ

Первая линия защиты должна обеспечивать элиминацию патогена. Однако это происходит не всегда. В таких случаях запускается вторая линия защиты, связанная с развитием адаптивного иммунного ответа, основные типы которого представлены на рис. 4, а стадии развития - на рис. 5. Развитие иммунного ответа включает индуктивную и продуктивную (эффекторную) фазы. Индуктивная фаза состоит в формировании исполнительных механизмов адаптивного иммунитета и реализуется в первые 7 сут после появления патогена в организме. В этот период основную роль в иммунной защите играет врожденный иммунитет. По мере развития эффекторных механизмов адаптивного иммунитета они берут на себя основную нагрузку в защите организма.

                                                      Иммунный ответ

Клеточный ответ                                               Гуморальный ответ

                       Тип ответа

Цитотоксический      Воспалительный

             Клетки участники ответа

Эффекторный механизм

Патогены, против которых направлен ответ

CD8+ CD4+Th1, Mф CD4+Th2, В

Цитолиз, опосред. CTL

                      Воспаление.  Фагоцитоз активированными Mф

Внутриклеточные патогенны. Локализуются в цитозоле

Локализуются в гранулах АТ, выраб. плазмоцитами.

Нейтрализация, опсонизация, лизис. Внеклеточные патогены

 

Рис. 4. Типы иммунного ответа, развивающегося в ответ на действие патогенов с различной локализацией (участвующие клетки и механизмы) сигналов. Дендритные клетки проникают в Т-зоны лимфогенным, а рециркулирущие Т-лимфоциты - гематогенным путем.

                                                

                                                       Иммунный ответ

Доставка и презентация антигена

Выбор пути (Th1-, Th2-, Th17-зависимого)

иммунного ответа

                                                           Формирование эффекторный клеток и клеток памяти

Реализация иммунной защиты

Клеточная защита                    Гуморальная защита     Иммунологическая память

   Индуктивная фаза                                           Эффекторная фаза

                        

                                Рис. 5. Основные события иммунного ответа

 

Одновременно с активацией факторов врожденного иммунитета происходит событие, иллюстрирующее связь между врожденным и адаптивным иммунитетом. Дендритные клетки, как и макрофаги, присутствующие в барьерных тканях, поглощают патогены или их фрагменты и транспортируют их в региональный лимфатический узел. В процессе перемещения в гранулах этих клеток происходит расщепление поглощенных антигенов на фрагменты, взаимодействующие с молекулами MHC-II, и транспорт образовавшихся комплексов на клеточную поверхность. Это необходимо для запуска адаптивного иммунитета, поскольку Т-лимфоциты способны распознавать антиген только в комплексе с молекулой MHC. Таким образом, дендритная клетка вовлекает в реакцию Т-лимфоциты, ответственные за запуск других клеток адаптивного иммунитета. В лимфатических узлах происходит взаимодействие дендритных клеток с Т-лимфоцитами, распознающими антигенные пептиды в составе молекул MHC на мембране дендритной клетки. Это взаимодействие облегчается локализацией дендритных клеток и Т-лимфоцитов в одной и той же зоне лимфатического узла (Т-зоне), обусловленной влиянием одних и тех же хемотаксических факторов.

TCR распознает антигенный пептид в составе молекул MHC с участием корецепторов CD4 (Т-хелперы) и CD8 (цитотоксические Т-клетки или Т-киллеры). Этому способствует сродство корецепторов к молекулам MHC (CD4 - к MHC-II, CD8 - к MHC-I). Процесс представления антигенного пептида Т-клеткам в составе молекул MHC называют презентацией антигена. Таким образом, Т-хелперы распознают комплекс MHC-II-антигенный пептид. Это служит необходимым, но недостаточным условием для активации Т-клеток. Дополнительные активационные стимулы клетки получают через костимулирующие молекулы. В их роли на дендритных клетках выступают молекулы В7 (CD80 и CD86), а на Т-клетках - CD28. Сигнал, поступающий в Т-клетку через молекулу CD28, дополняет сигнал от TCR, что обеспечивает активацию клетки. Если CD28 исходно присутствует на большинстве Т-клеток, то молекула CD80 на дендритных клетках барьерных тканей почти отсутствует, а CD86 представлена на них в количествах, недостаточных для костимуляции. Усиление экспрессии молекул В7 на дендритных клетках (а также макрофагах и других клетках, способных презентировать антиген) происходит при распознавании PAMP и тесно связано с другими проявлениями врожденного иммунитета. Таким образом, для запуска адаптивного иммунитета необходима предварительная активация клеток врожденного иммунитета.

При активации Т-клетки начинают экспрессировать гены своего ростового фактора - IL-2 и его рецептора. В результате аутокринного действия IL-2 Т-клетки активированных клонов пролиферируют. Пролиферации, индуцированной антигеном, подвергаются также Т-киллеры и В-лимфоциты. Поскольку исходно число клеток каждого клона невелико, пролиферация имеет большое значение для обеспечения эффективной иммунной защиты (7-8 делений обеспечивают увеличение числа клеток в 250–500 раз). На следующем этапе CD4+ Т-клетки дифференцируются на основные разновидности Т-хелперов, из которых упоминаются наиболее изученные - Th1- и Th2-клетки. Эти клетки различаются, главным образом, спектром продуцируемых цитокинов, отвечающих за развитие двух важных ветвей иммунного ответа - клеточного, направленного на элиминацию внутриклеточных патогенов, и гуморального, играющего основную роль в борьбе с внеклеточными патогенами и макропаразитами. Окончательная дифференцировка Т-хелперов происходит в Т-зонах вторичных лимфоидных органов. Th1-клетки мигрируют из Т-зон в очаги воспаления, в том числе в места проникновения патогенов, вызывающих иммунный ответ. Распределение активированных и эффекторных Т-лимфоцитов отличается от такового наивных Т-клеток, что обусловлено изменением набора экспрессируемых молекул адгезии (рецепторов хоминга) и хемокиновых рецепторов. Эффекторные Т-лимфоциты мигрируют преимущественно в те отделы иммунной системы, из которых дендритные клетки доставили антиген в лимфатический узел. Th1-клетки реализуют свою активность, кооперируя с макрофагами, а Th2-клетки - с В-лимфоцитами.

Запуск Th1-зависимого иммунного ответа происходит, если клетка фагоцитировала микроорганизм, но не смогла его убить и расщепить. В этом случае фагоцит (макрофаг) получает стимулирующие сигналы со стороны Т-хелперов типа Th1. Взаимодействие между клетками осуществляется в форме повторной презентации антигенного пептида Т-клетке - на этот раз макрофагом. В виде ответной реакции Th1-клетка активируют макрофаг, передавая костимулирующий сигнал через мембранную молекулу CD40 и секретируемый цитокин - интерферон (IFN) γ.

В-клетка распознает антиген в его нативном состоянии без участия дендритной клетки. Более того, она сама выступает в роли АПК: поглотив комплекс антигена с рецептором, В-лимфоцит обрабатывает его, встраивая антигенный пептид в состав молекулы MHC-II. В-клетка презентирует пептид Th2-клетке, получая при этом от нее активационные сигналы через ту же костимулирующую молекулу CD40 (как и макрофаги) и цитокин IL-4 (фактор роста В-клеток). Это вызывает сначала пролиферацию клонов активированных В-лимфоцитов (в реакцию вовлекаются клоны, распознавшие антиген), а затем их дифференцировку в антителообразующие клетки - плазмоциты. Эти процессы проходят наиболее эффективно в зародышевых центрах, формирующихся при иммунном ответе в лимфоидных фолликулах (при этом происходит превращение первичных фолликулов во вторичные). В зародышевых центрах В-клетки интенсивно пролиферируют, при этом происходит резкое (на 4–6 порядков) повышение частоты соматических мутаций в гипервариабельных зонах вариабельных генов иммуноглобулинов. В клетках ослабляется экспрессия факторов, предотвращающих развитие апоптоза (программированной гибели клеток), что приводит к быстрой гибели В-лимфоцитов при отсутствии дополнительных сигналов к выживанию.

Таким сигналом служит распознавание рецепторами BCR антигенов в составе иммунных комплексов, которые локализуются на поверхности фолликулярных дендритных клеток. Ограниченное содержание антигена в зародышевых центрах вызывает конкуренцию за его связывание между антигенспецифичными В-клетками, в которой побеждают В-клетки, несущие BCR, обладающие наибольшим сродством к антигену. Этот процесс называют созреванием аффинитета антигенраспознающих рецепторов (или антител, поскольку мембранные рецепторы на следующих этапах дифференцировки В-клеток будут секретироваться в виде растворимых иммуноглобулинов - антител). Параллельно происходит переключение изотипа секретируемых иммуноглобулинов с IgM на IgG, IgA и IgE. Процесс завершается в апикальной части зародышевых центров превращением активированных В-клеток (В-лимфобластов) в плазматические клетки, непосредственно секретирующие антитела. Одновременно с образованием плазматических клеток В-лимфоциты дифференцируются в В-клетки памяти. Плазматические клетки мигрируют в другие отделы иммунной системы (маргинальную зону селезенки, мозговые шнуры лимфатических узлов и т.д.). Большинство их попадает в костный мозг. Микроокружение этого органа обеспечивает длительное существование плазмоцитов.

Особую роль играет третий вариант реакции адаптивного иммунитета - ответ цитотоксических Т-лимфоцитов. Презентацию антигенного пептида этим Т-клеткам тоже осуществляют дендритные клетки, но с участием молекул MHC-I. Цитотоксические клетки, предназначенные для защиты от вирусов и других внутриклеточных патогенов (присутствуют в цитозоле), в меньшей степени зависят от Т-хелперов. Контактные взаимодействия цитотоксических Т-клеток с Т-хелперами не играют такой важной роли, как для эффекторных клеток при развитии двух других рассмотренных выше форм ответа. Акцессорная функция Th1-клеток в реакциях цитотоксичности состоит, главным образом, в снабжении Т-киллеров необходимым для экспансии их клонов ростовым цитокином IL-2. Цитотоксические Т-лимфоциты развиваются в Т-зонах лимфоидных органов, а затем расселяются по организму, в основном мигрируя в очаги воспаления и барьерные ткани.

В результате описанных выше процессов происходит активация клеток сначала врожденного, а затем адаптивного иммунитета, причем связующим звеном между ними служат дендритные клетки. При этом происходит активация всех клеток врожденного иммунитета в очаге проникновения патогена и развития воспаления, тогда как в системе адаптивного иммунитета в активацию вовлекаются только специфичные к распознаваемым антигенам клоны лимфоцитов. При этом существует определенная избирательность в вовлечении различных факторов врожденного и адаптивного иммунитета в зависимости от природы возбудителя (бактерии или вирусы, внеклеточные или внутриклеточные патогены и т.д.).

Таким образом, запуск адаптивного иммунного ответа невозможен без участия факторов врожденного иммунитета, прежде всего активированных дендритных клеток, презентирующих антиген Т-клеткам и экспрессирующих костимулирующие молекулы. Антиген только отбирает клоны лимфоцитов, которые будут активированы. Для активации клеток, распознавших антиген, они должны получить дополнительные сигналы через костимулирующие молекулы. При этом активационную эстафету от дендритных клеток принимают CD4+ Т-хелперы, которые расширяют спектр вовлекаемых в иммунный ответ клеток, оказывая костимулирующее действие на В-лимфоциты, макрофаги и снабжая ростовым фактором цитотоксические Т-лимфоциты. Подобная схема развития иммунного ответа соответствует ситуации, когда антиген действует совместно с PAMP, что имеет место при инфицировании - попадании в организм потенциально патогенных микроорганизмов. Однако часто антиген действует на лимфоциты, в том числе Т-клетки, изолированно от PAMP. Это бывает при приеме пищи, росте иммуногенной опухоли, при пересадке чужеродных органов, действии аллергенов. В отношении пищевых антигенов развивается анергия, т.е. активная форма неотвечаемости, распространяющаяся только на данный антиген.

Вероятно, развитие анергии происходит и при росте опухоли, однако при этом действует другой сигнал опасности — экспрессия стрессорных молекул, активирующих NK-клетки. Природа дополнительного сигнала, участвующего в развитии аллергического ответа в отсутствие PAMP, не ясна. Вероятно, именно особенности этого сигнала определяют выбор Th2-типа иммунного ответа на аллергены. Как отмечалось выше, в норме иммунная система не реагирует на собственные антигены организма (аутоантигены). Однако при локальном воспалении, сопровождающемся экспрессией костимулирующих молекул на соматических клетках (не дендритных), а также в некоторых других ситуациях может развиваться аутоиммунная патология.

 

                   Эффекторные механизмы иммунного ответа

 

Взаимосвязь факторов врожденного и адаптивного иммунитета

Особенности развития иммунного ответа определяются природой и локализацией патогенов. Существует 3 главные стратегии адаптивного иммунитета в отношении внутриклеточных и внеклеточных патогенов (рис. 6).

 

                                                   Локализация патогена

Внеклеточная                                                                         Внутриклеточная

                                                                          Эндосомальная                Цитоплазматическая

                                      Адекватный тип иммунного ответа

Гуморальный (Th2-клетки, В-клетки, антитела)

Клеточный: воспалительный (Th1-клетки, цитокины, макрофаги)

                  Клеточный: цитотоксический (цитотоксические Т-лимфоциты)

Защита от патогенов: бактерий, вирусов, простейших, грибов, глист, микобактерий, трипаносом, лейшманий, легионелл, йерсиний и т.д.

вирусов, риккетсий, хламидий, лямблий и т.д.

Рис. 6. Стратегия иммунной защиты зависит от локализации патогена.

 

Наиболее разнообразные эффекторные механизмы задействованы в защите от внеклеточных патогенов, при которой преобладает гуморальный иммунный ответ. Основные эффекторные молекулы при этом - антитела, секретируемые плазматическими клетками, дифференцирующимися из В-лимфоцитов при участии Th2-клеток.

Антитела способны связываться с антигенами, представленными как на клеточной мембране, так и в свободной растворимой форме. Прямое защитное действие антител в отношении свободных антигенов проявляется в нейтрализации их биологической активности (наиболее характерный пример - нейтрализация токсинов). В отношении антигенов, связанных с мембраной патогена, нейтрализующее действие антител проявляется в изменении биологической активности микроорганизма, например, в подавлении его подвижности или способности к адгезии на клетках хозяина, в предотвращении инфицирования вирусом клетки и так далее.

Более универсальны защитные механизмы, реализуемые антителами с участием других факторов или клеток. Главный из них - опсонизация - покрытие клеток молекулами иммуноглобулинов, облегчающими их распознавание и поглощение фагоцитами, которые имеют на мембране рецепторы для хвостовой части антител (Fc-рецепторы). Опсонизация значительно ускоряет фагоцитоз патогенов. Другой механизм защитного действия антител состоит в активации комплемента по классическому пути. Комплекс антиген-антитело связывает сывороточный фактор C1q, что вызывает каскадную активацию других компонентов комплемента. Этот процесс имеет 2 основных эффекта. Первый и главный из них - опсонизация клеток, но не антителами, а продуктами расщепления С3-компонента - C3b. Фагоциты имеют рецепторы к фрагментам С3 компонента и легко распознают опсонизированный патоген. Второй результат, опосредующий защитный эффект комплемента, - цитолиз клетки за счет формирования мембраноатакующего комплекса. Кроме того, имеющие Fc-рецепторы естественные киллеры распознают опсонизированную антителами клетку и вызывают ее лизис по контактному механизму. Наконец, антитела облегчают распознавание патогенов макрофагами, имеющими высокоаффинные Fc-рецепторы, что резко усиливает защитные свойства этих клеток.

Защита от другой разновидности внеклеточных патогенов - макропаразитов (гельминтов) также осуществляется по Th2-зависимому механизму. Однако в этом случае наибольшую роль играют эозинофилы, привлекаемые цитокинами, которые секретируют Th2-лимфоциты и тучные клетки. Эозинофилы располагаются по поверхности паразита и выделяют содержащиеся в их эозинофильных гранулах высокоактивные белки, убивающие паразитов.

Антитела не способны проникнуть внутрь клеток, и фактически бессильны против патогенов, имеющих внутриклеточную локализацию. Для защиты от внутриклеточных патогенов иммунная система имеет 2 стратегии. Как уже упоминалось, Th1-клетки активируют макрофаги. При взаимодействии этих клеток Тh1-лимфоцит получает дополнительный стимул через TCR, а макрофаг - через действие IFNγ и костимулирующую молекулу CD40. Этот диалог приводит к дополнительной активации макрофагов, в частности, к повышению бактерицидной активности этих клеток и формированию нового фактора - оксида азота и его производных (благодаря экспрессии макрофагами индуцибельной NO-синтазы). Это стимулирует разрушение внутриклеточных патогенов, резистентных к действию факторов врожденного иммунитета до подключения Т-хелперов.

Таким образом, в данном случае истинными эффекторами становятся клетки врожденного иммунитета - макрофаги, завершающие элиминацию патогенов, поглощенных ими путем фагоцитоза. Только стимулирующие сигналы, поставляемые Тh1-клетками, позволяют реализовать этот способ защиты от внутриклеточных (поглощенных, но не разрушенных) патогенов. В процессе иммунного ответа возникает еще одна разновидность индуцируемых Т-хелперов - Th17 (названы по доминирующему продукту - IL-17). Они привлекают нейтрофилы и реализуют свои эффекты, активируя эти клетки. В то же время их действие часто переходит в область патологии, выражающийся в развитии аутоиммунных процессов.

Другая стратегия борьбы с внутриклеточными патогенами направлена на элиминацию локализующихся в цитозоле патогенов (микоплазмы, лямблии и т.д.) или вирусов, геном которых интегрируется в геном клетки. Если в основе предыдущего механизма лежит усиление активности эффекторных клеток врожденного иммунитета, позволяющее им излечиться от патогена, то в данном случае иммунная система выбирает более радикальный путь – убивает инфицированную клетку вместе с патогеном (убитая клетка затем фагоцитируется). Функцию киллеров выполняют цитотоксические СD8+ Т-лимфоциты, отличающиеся от естественных киллеров не столько механизмом цитолиза, сколько специфичностью: прежде чем убить клетку, цитотоксический Т-лимфоцит должен распознать антигенный пептид патогена, выносимый на поверхность клетки-мишени в составе молекул MHC-I. Такой же механизм иммунная система использует при борьбе с опухолевыми клетками и при отторжении чужеродного трансплантата. Он же может участвовать в развитии аутоиммунной патологии (сахарный диабет I типа и др.).

Сопоставляя эффекторные механизмы врожденного (реализуемые на первой линии защиты) и адаптивного иммунитета (формируются в ходе иммунного ответа), следует отметить их сходство; при адаптивном ответе они незначительно модифицируются. Действительно, и во врожденном, и в адаптивном иммунитете используется киллинг патогенов или инфицированных клеток, регулируемый цитокинами или антителами. Таким образом, под влиянием факторов адаптивного иммунитета фагоцитоз интенсифицируется и становится более целенаправленным. Т-киллеры действуют подобно натуральным киллерам, но спектр их мишеней ограничен специфичностью их рецепторов, т.е. Т-киллеры действуют более избирательно. Внеклеточный цитолиз, осуществляемый эозинофилами, при адаптивном ответе проявляется локально благодаря выработке цитокинов, привлекающих эозинофилы к гельминтам. Наконец, реакции комплемента, активируемого через альтернативный и классический пути, приводят к одинаковым результатам, но включаются по антигенспецифическому механизму только во втором случае. Иными словами, адаптивный иммунитет использует эффекторные механизмы врожденного иммунитета, придавая им специфичность и усиливая их путём контактных межклеточных взаимодействий и стимулирующего действия цитокинов (рис. 7).

 

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ            АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Цитокины Антитела                                     Презентация антигена

Костимуляция

 

Рис 7. Взаимосвязь врожденного и адаптивного иммунитета.

 

В процессе иммунного ответа происходит элиминация патогена. Устойчивость к нему, называемая протективным иммунитетом, поддерживается упомянутыми эффекторными факторами (антитела, цитотоксические Т-лимфоциты, другие активированные клетки адаптивного иммунитета.

 

Антитела                                                     Эффекторы ГЗТ

Цитотоксические Т-лимфоциты

Эффекторная фаза ответа                     Индуктивная фаза ответа

 недели                                                                   годы

 

Рис 8. Временная динамика проявлений адаптивной иммунной защиты при инфекции. По оси абсцисс отмечены сроки после введения патогена.

 

Однако срок жизни этих клеток и гуморальных факторов ограничен. После их разрушения организм сохраняет иммунитет к патогену, но он имеет другую основу. Выше отмечалось, что при иммунном ответе одновременно с эффекторными клетками образуются клетки памяти, не вовлекаемые в текущий иммунный ответ, но формирующие пул защитных клеток при повторной встрече с тем же антигеном. Клетки памяти морфологически не отличаются от наивных клеток, но несут ряд характерных мембранных молекул, определяющих пути рециркуляции, отличные от таковых для наивных лимфоцитов. Численность клеток в каждом клоне клеток памяти на 2 порядка выше, чем в клонах наивных лимфоцитов. В-клетки памяти уже прошли этап переключения изотипа секретируемых антител и V-гены их иммуноглобулинов содержат соматические мутации, произошедшие в зародышевых центрах. CD4+ Т-клетки памяти уже дифференцированы на субпопуляции. Все это ускоряет развитие иммунного ответа при повторной встрече с антигеном - вторичного иммунного ответа.

Врожденный иммунитет обеспечивает презентацию антигена и костимуляцию, необходимые для запуска адаптивного иммунитета. В свою очередь, адаптивный иммунитет благодаря выработке антител и цитокинов придает реакциям врожденного иммунитета избирательность действия и повышает их эффективность. Однако природа этой повышенной эффективности клеток памяти пока не вполне ясна.

Как известно, основное и наиболее эффективное направление практической иммунологии, с развитием которого связано зарождение этой науки, -  вакцинация, т.е. индукция эффективной иммунологической памяти без проявления заболевания. В последние годы сходные принципы стали использовать в лечебных целях: проводят большую работу по созданию онковакцин, аллерговакцин, а также вакцин для лечения аутоиммунных заболеваний. Во всех этих случаях поставленной цели пытаются достигнуть не столько путем формирования клеток памяти (хотя и это имеет место, по крайней мере, при создании онковакцин), сколько путем переориентации иммунного ответа, вызываемого вакцинами, в желаемом направлении. Например, при аллергии пытаются индуцировать Th1-опосредованный иммунный ответ на аллерген вместо уже сформировавшегося Th2-ответа, обусловливающего проявления аллергии. При аутоиммунных процессах пытаются индуцировать анергию к аутоантигенам; при опухолях - наоборот, усиливают иммунный ответ на опухолевые антигены и направляют его по Th1-пути.

Система иммунитета имеет две основные ветви, что отражает ее эволюционную историю. Она включает древний компонент - врожденный иммунитет, и более позднее филогенетическое приобретение - адаптивный иммунитет. Функционирование врожденного иммунитета основано на распознавании образов патогенности - чужеродных молекул, экспрессируемых возбудителями инфекций, - и уничтожении их носителей с помощью комплекса реакций, из которых наиболее важен фагоцитоз. В рамках врожденного иммунитета сформировался дополнительный механизм ответа на эндогенные сигналы опасности, служащий основой защиты от трансформированных (опухолевых) клеток. Адаптивный иммунитет основан на индивидуальном распознавании антигенов - макромолекул, обычно чужеродных, но не обязательно связанных с патогенами. Это придает адаптивным иммунным процессам высокую избирательность, но создает риск развития аутоиммунного повреждения. Для запуска адаптивного иммунитета необходима активация врожденного иммунитета. Адаптивный иммунитет практически не располагает собственными эффекторными механизмами, но, используя эффекторные механизмы врожденного иммунитета, придает им большую избирательность и повышает их эффективность. Главное преимущество адаптивного иммунитета перед врожденным - формирование иммунологической памяти, резко повышающей эффективность иммунной защиты при повторной встрече с антигеном и фактически предотвращающей при этом развитие заболевания.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ЭТАПОВ РАЗВИТИЯ

Т- и В-СИСТЕМ ИММУНИТЕТА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

КОМПОНЕНТЫ Т-СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ХАРАКТЕРИСТИКА ДОАНТИГЕННОГО ЭТАПА РАЗВИТИЯ

Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Основные этапы доантигенного развития Т-лимфоцитов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Основные этапы доантигенного развития Т-лимфоцитов

     Исходная стадия

   субкапсулярная зона коркового вещества тимуса

 

 

 

малодифференцированные лимфобласты, мигрирующие из красного костного мозга

(ЛИШЕНЫ основных поверхностных маркеров дифференцировки Т-лимфоцитов:

СD4 и CD8-корецепторов, «двойные негативы»)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизмы активации наивных Т-лимфоцитов

(антигензависимый Т-лимфоцитопоэз, премированиение)

 

I этап "Презентация антигена"

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

II этап "Поиск Т-лимфоцитами антигенов определенной специфичности"

- переход из сосудистого русла в периферические ткани

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- поиск специфичных антигенных детерминант на поверхности антигенпрезентирующих клеток

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III этап "Активация антигенраспознающего Т-клеточного рецептора и передача сигнала внутрь клетки"

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Особенности активированных Т-лимфоцитов в сравнении

с наивными их предшественниками

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дифференциальная роль различных антигенпрезентирующих клеток в инициации иммунного ответа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Участие макрофагов в презентации антигенов Т-лимфоцитам

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Участие дендритных клеток в презентации антигенов Т-лимфоцитам

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Участие В-лимфоцитов в презентации антигена Т-лимфоцитам

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Участие В-лимфоцитов в преобразовании антигенов в иммунногенную для Т-лимфоцитов форму

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТОРНЫХ ФОРМ Т-ЛИМФОЦИТОВ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Характеристика Т-киллеров

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Реализация цитолитического действия CD8 Т-клеток

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизм индукции апоптоза клеток-мишеней Т-киллерами

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Характеристика CD4 Т-клеток

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предполагаемые механизмы, направляющие дифференцировку CD4 ТH0-клеток в направлении Т-клеток воспаления или Т-хелперов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизмы эффекторного действия Т-клеток воспаления

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гуморальные факторы, продуцируемые Т-клетками воспаления

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизмы эффекторного действия Т-хелперов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Формы клеточного иммунного ответа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Характеристика В-системы иммунитета

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Свойства гуморального специфического иммунитета

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Доантигенный этап дифференцировки В-лимфоцитов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Факторы, индуцирующие первичный В-лимфоцитопоэз

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СПОСОБЫ ВЛИЯНИЯ стромального микроокружения красного костного мозга на ПЕРВИЧНЫЙ В-лимфоцитопоэз

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Морфо-функциональные особенности предшественников В-лимфоцитов

на разных стадиях созревания

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Основные причины формирования наивных В-лимфоцитов строго определенной специфичности

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сущность заключительного этапа первичного В-лимфоцитопоэза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Особенности популяции рециркулирующих В-лимфоцитов, имеющих на поверхности белок CD5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизм активации наивных В-лимфоцитов и превращения их в зрелые антителопродуцирующие клетки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Особенности строения тимуснезависимых антигенов

 

Тимуснезависимые антигены отличаются от остальных наличием в своем составе:

 

  • либо специального митогенного участка, заменяющего сигнал от Т-хелперов,

 

  • либо многократно повторяющихся одинаковой специфичности эпитопов, способных в результате многократного связывания с антигенраспознающими рецепторами наивного В-лимфоцита (многоточечного взаимодействия антигена с антигенраспознающими рецепторами наивного В-лимфоцита соответствующей специфичности) самостоятельно индуцировать его антигензависимый лимфоцитопоэз.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизм активации В-лимфоцитов тимуснезависимыми антигенами

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Роль Т-хелперов в активации В-лимфоцитов тимусзависимыми антигенами

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Последовательность процессов при сцепленном распознавании

В- и Т-лимфоцитами антигена (разных его эпитопов: "своих" для В-лимфоцита и отличных от них, других, для Т-лимфоцита)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мембранные и гуморальные активаторы для В-клеток, продуцируемые

Т-хелперами и их роль в созревании В-клеток и переключении синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Роль Т-клеток воспаления в реализации гуморального иммунного ответа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Роль Т-хелперов в реализации гуморального иммунного ответа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизм повышения аффинности антител в процессе формирования иммунного ответа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Образование активных антителопродуцирующих клеток

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Характер изменений в лимфоидных фолликулах под влиянием проникающих антигенов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Специфичность иммунной системы и неспецифические защитные реакции организма

 

О специфичности иммунных реакций. Ответная реакция живых существ на различные, в том числе и патогенные, раздражители может носить специфический и неспецифический характер. Ответная реакция, свойственная только данному раздражителю, называется специфической. А та или иная реакция, встречающаяся при воздействии самых различных раздражителей, называется неспецифической. Образование в организме антител в ответ на воздействие определенных антигенов считается строго специфической реакцией.

Исходя из того, что термины «иммунный» или «иммунологический» означают высокоспецифическую способность организма реагировать на чужеродные молекулы, сегодня считается нецелесообразным говорить о специфической иммунологической реактивности или неспецифическом иммунном ответе. Следует обозначать их как неспецифические факторы защиты. Необходимо, однако, отметить, что специфичность, кроме иммунологических феноменов, свойственна и многим другим явлениям. Специфичность и неспецифичность как категории диалектического материализма должны рассматриваться в единстве и тесной взаимосвязи.

Суть специфичности всех иммунологических феноменов, в конечном счете, сводится к взаимодействию антигенов и антител по типу «ключ-замок». Именно сродственное соотношение позволяет каждому антигену взаимодействовать лишь с определенными чужеродными субстанциями, попадающими в организм и несущими потенциальную опасность для него. Связывание антигенов влечет за собой ряд реакций, направленных на удаление антигенов и освобождение организма от них. Для этого необходимо, прежде всего, образование специфических антител.

В здоровом организме в обычных условиях также постоянно содержатся (главным образом в сыворотке крови) антитела, но в таком незначительном количестве, что их явно недостаточно для эффективного связывания антигенов. Появившийся в организме антиген индуцирует антителообразование. Как говорил И.П. Павлов, здесь также патология (или патогенный фактор) создают условие для устранения последствий патологии или предупреждения воздействия патогенных факторов.

Специфическая защитная функция организма называется иммунным ответом. Условием устранения антигенов при их взаимодействии с антителами является гибель клеток, несущих эти антигены.

В основе иммунитета, повторяем, лежат антигены и антитела, а также их взаимоотношения. Антигены - макромолекулы, чужеродные для данного организма. Термин же «антитело» распространяется на группу белковых молекул известного типа, способных связать строго определенные участки и функциональные группы макромолекул антигенов. Эти белки получили название иммуноглобулинов, которые образуются из гамма-глобулинов при непосредственном участии лимфоидной ткани.

Высокая специфичность антител, прежде всего, заключается в том, что на антиген А вырабатываются только антитела (анти-А), которые больше ни с какими антигенами не взаимодействуют. На антиген Б тоже имеются не менее специфичные антитела - анти-Б. Таким образом, в ответ на вторжение любого чужеродного вещества в организме вырабатываются антитела именно против этого вещества.

Каждый организм располагает разнообразным набором различных антител и способен формировать антитела к антигенам практически любой специфичности. В настоящее время в иммунологии известны несколько форм специфических реакций, из которых и складывается иммунологическая реактивность: выработка антител, гиперчувствительность немедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, иммунологическая память, иммунологическая толерантность, идиотип-антиидиотипическое взаимодействие.

Своеобразное место занимают недавно открытые механизмы иммунологического надзора. Эти феномены относятся к категории первичного распознавания «своего» и «чужого», приводящего к торможению размножения генетически чужеродных клеток. Дальнейшие иммунологические реакции ведут к отторжению чужеродного.

Итак, антигенами называются вещества, которые стимулируют ту или иную форму специфического иммунного ответа. Исходя из формулировки иммунитета как способа защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетической чужеродности, понятие «антиген» может быть сформулировано так: антигены - все те вещества, которые несут признаки генетической чужеродности и при введении в организм вызывают развитие специфических иммунологических реакций.

Антигенность присуща белкам, многим сложным полисахаридам, липополисахаридам, полипептидам, а также некоторым искусственным высокополимерным соединениям. Антиген характеризуют следующие черты: чужеродность, иммуногенность, специфичность. Чужеродность - неотделимое от антигена понятие. Антигены нередко бывают эндогенного происхождения и могут образоваться даже в здоровом организме. Так, например, в последнее время выявлено свыше 30 антигенов только в семенной жидкости, способных вызывать образование антител. Среди них имеются специфические и неспецифические антигены. Нередко появление антител против этих антигенов может вызвать серьезные осложнения.

Антиспермальные антитела являются причиной нарушения сперматогенеза в любой его стадии. В обычных условиях эти клетки изолированы от иммунореагирующих систем человеческого организма гематотестикулярным барьером. Нарушение этого барьера вследствие травмы, хирургического вмешательства, инфекции может вызвать аутоиммунизацию с последующим бесплодием. Кстати, частота иммунологических форм бесплодия колеблется в очень широких пределах.

Патологическая специфичность - понятие, возникшее в связи с поисками антигенов, свойственных патологически измененным тканям. Сюда входят «ожоговые», «лучевые», «раковые» и другие антигены, обнаруженные при ожоговой, лучевой болезнях, раке и др.
В каждой молекуле иммуноглобулина имеется, по меньшей мере, 2 пары тяжелых и легких полипептидных цепей. Один конец из этих тяжелых и легких цепей является изменчивой частью, а остальная цепь - постоянная. Изменчивая часть для каждого вида антител - разная. Именно эта система соединяется с одним из антигенов специального вида. Постоянная часть антитела определяет его физико-химические свойства, подвижность в тканях, фиксацию в них, соединение с комплементом, проникновение антител через оболочку и другие биологические свойства. У животных и, возможно, человека только около 1000 генов обладает секретом образования различных Т-лимфоцитов и антител. Антитела в основном образуются из гамма-глобулинов при непосредственном участии В-лимфоцитов. Считают, что имеется 3 вида антител: иммунные, или защитные, агрессивные и антитела-свидетели.

По современным представлениям, существует пять видов антител. Каждый из них имеет свои особенности. Среди них очень большое значение имеет иммуноглобулин-G, составляющий 75% всех антител здорового человека. Иммуноглобулин-Е содержится в организме в небольшом количестве, но его значение особенно велико при аллергических реакциях. Большинство антител, которые образуются при первичной ответной реакции, относится к иммуноглобулинам-М. Эти антитела имеют 10 рецепторов и потому весьма активны.

Когда-то иммунологи считали, что все проявления иммунитета связаны с антителами и поэтому необходимо было, как можно больше знать о свойствах антител. Не случайно большинство теорий иммунитета было связано с изучением образования и природы антител. Да и по сегодняшним представлениям антитела играют крайне важную роль в иммунологических реакциях. Дальнейшее развитие иммунологии показало, что многие ее аспекты не имеют непосредственного отношения к антителам и противомикробному иммунитету.

Теперь мы знаем, что минимум около 1 млн. различных Т-лимфоцитов и в таком же количестве В-лимфоцитов заранее подготовлены и способны при их активизации соответствующими антигенами подготовить специализированные антитела. Каждый из этих лимфоцитов может приготовить одно антитело (или одного вида Т-клетки). Только тот особый антиген, который может войти в реакцию с данной клеткой, повышает ее активность. Но как только специальный лимфоцит подвергается активации специфическим антигеном, он начинает интенсивно размножаться и создает огромное количество подобных себе лимфоцитов.

Антитела, выделяемые В-лимфоцитами, с кровью разносятся по всему организму. Активизированные Т-лимфоцитами клетки высвобождаются сначала в лимфу, которая поставляет их в кровь, а затем циркулируют по всему организму. Потом они опять возвращаются в лимфу и таким путем могут циркулировать месяцами, а иногда и годами.

Распознав антиген, Т-лимфоциты включаются в реакции макрофагов. Макрофаги же после разделения антигенов на их коллоидные части инициативу отдают В-лимфоцитам. Сегодня установлено наличие особых рецепторов, распознающих антигены, выявлены механизмы активации Т- и В-лимфоцитов и их популяций. Со временем В-лимфоциты превращаются в фабрику воспроизведения антител. Когда иммунная реакция доходит до своего апогея и выявляется опасность осложнений от ее развития, в работу включаются Т-лимфоциты - супрессоры, осуществляющие регуляцию (подавление иммунного ответа).

Для выполнения этих сложнейших функций антигены и антитела снабжены очень сложными механизмами. Молекулы антигена поливалентны. Имеющиеся на их поверхности многочисленные рецепторы дают им возможность одновременно соединяться с некоторыми молекулами антител. Антитела же состоят из двух компонентов - нативного белка коллоидного типа и детерминантной группы. Специфичность антител определяется последовательностью перемещения на поверхности белка детерминантной группы (глобулина), аминокислот и полисахаридов. К настоящему времени в иммунологии накопилось достаточно фактического материала, свидетельствующего о возможности стимуляции антителообразования и иммуногенеза вообще целым рядом неспецифических веществ, объединяющихся под общим названием «адъюванты». На основании литературных и наших данных большое место среди них принадлежит солям и соединениям различных микроэлементов.

Взаимодействие антигена с антителом тоже имеет сложный механизм. Предполагают, что информация для образования антител генетически обусловлена, она содержится внутри клетки и связана с рибонуклеиновой кислотой. Однако взаимодействие антигенов с антителами не всегда заканчивается благополучно для организма и не всегда ведет к устранению действия антигена. В ряде случаев такое взаимодействие приводит к тяжелым осложнениям иммунитета в виде развития коллоидоклазического шока и др.

В механизме повреждения антител на клеточном уровне в последнее время особое место отводится нарушению проницаемости клеточной мембраны с образованием там так называемой функциональной дыры под воздействием антител и комплемента. Через эту «дыру» в клетку свободно поступают ионы Na+, K+, вследствие чего внутри клетки повышается осмотическое давление, привлекающее туда воду. Набухание клетки приводит к еще большему увеличению размера «дыры» в клеточной мембране. Через нее в клетку начинают проникать молекулы все больших размеров, что ведет к усугублению патологического процесса.

 

О неспецифических защитных силах организма

 

Это понятие охватывает широкий круг явлений, включающих в себя так называемый неспецифический иммунитет (неспецифическую иммунологическую реактивность), или, как в настоящее время их принято называть, - неспецифические реакции защиты организма. При развитии заболевания неспецифическая иммунологическая реактивность осуществляет первую (раннюю) защиту организма, давая ему время для более совершенной специфической иммунологической перестройки.

Таким образом, сопротивляемость организма к инфекциям и его защита, например, от той или иной бактерии не ограничивается лишь способностью развивать иммунный ответ (высокоспециализированную форму реакции). Если защитные реакции находятся на высоком уровне, то, несмотря на наличие причинного фактора, болезнь или вовсе не развивается, или же протекает легко и ограничивается начальными стадиями. Доказано, что период выздоровления от инфекционных заболеваний всегда сопровождается повышением показателей неспецифических защитных реакций. Неспецифические реакции защиты еще задолго до появления современного представления о клеточном и гуморальном иммунитете были разделены на клеточные и гуморальные факторы иммунитета.

К клеточным явлениям в реакциях иммунитета относятся кожа, слизистые оболочки, лейкоциты (их фагоцитарная активность), лимфатические железы, лимфоидная ткань и т. д.

Еще в 1883 году И. И. Мечников расценивал иммунитет как внутриклеточное переваривание микробов и нейтрализацию их токсинов. Способность лейкоцитов поглощать и переваривать микробы, попавшие в них, была названа фагоцитозом (фаго - пожираю, цитоз - клетка). Изучая фагоцитоз в эволюционном плане у разных видов животных, И. И. Мечников доказал, что, чем более животное высокоорганизованно, тем выше у него фагоцитарная активность лейкоцитов. Следовательно, фагоцитоз является одним из основных неспецифических защитных механизмов организма, который с его развитием усложняется и совершенствуется.

В дальнейшем стало известно, что наряду с клеточными факторами в уничтожении микробов и нейтрализации их токсинов важная роль принадлежит содержавшимся в крови и других жидкостях организма особым физиологически активным веществам, известным под названием «гуморальные факторы иммунитета» (гумор - жидкость). К ним относятся лизоцим, комплемент, кинины, лейкины и др. Конечно, среди гуморальных факторов ведущее место занимают антитела (эти защитные факторы тоже содержатся в составе крови). Лизоцим - общее название группы белков, обладающих свойством лизировать (растворять) некоторые микроорганизмы. Получен лизоцим и в чистом кристаллическом виде. Это позволяет изучать его свойства, механизм и спектр действия, а также применять с профилактической целью. Лизоцим во много раз превышает бактерицидность системы микроб–антитело-комплемент. Существует определенная взаимосвязь между лизоцимом и другим неспецифическим фактором защиты - пропердином. Имеются сообщения о стимулирующем влиянии лизоцима на фагоцитоз. В последние годы возрос интерес исследователей к лизоциму как неспецифическому фактору устойчивости организма.

Лизоцим в большом количестве содержится в слезах, слюне, тканях живого организма, откуда поступает в кровь. Особенно богаты лизоцимом лейкоциты. Наличие лизоцима в этих жидкостях (особенно в слюне) имеет важное практическое значение. Полость рта богато снабжена микробной флорой, а многие бактерии патогенны. Но они не могут оказывать свое отрицательное действие, потому что лизоцим нейтрализует их токсины. Явление, когда животные облизывают свои раны, а люди (в особенности дети) кладут палец в рот при его травме, есть инстинктивная дезинфекция участка поражения.

Значение пропердина как фактора неспецифической устойчивости впервые было установлено, прежде всего, при изучении лучевой болезни. Снижение количества пропердина с одновременным понижением сопротивляемости организма наблюдается при острой кровопотере, хирургическом шоке, электротравме, тяжелых ожогах, заболеваниях крови, хронических инфекциях и др. Пропердиновый тест является наиболее тонким и чувствительным на неспецифическую иммунологическую реактивность ребенка.

К бактерицидным субстанциям сыворотки крови относятся также бактериоцидин и β-лизины. В сыворотке присутствуют и другие вещества, участвующие в защите и приспособлении организма в условиях патологии.

Взаимосвязь иммунных и неспецифических защитных реакций. Они находятся в тесных взаимоотношениях и сообща принимают участие в выполнении функций иммунной системы.

Несмотря на принципиальное отличие между иммунными реакциями и неспецифическсй защитой, а также четкую дифференцировку их друг от друга, в борьбе против вторжения чужеродных веществ и в сохранении гомеостаза они всегда действуют сообща.

Специфические иммунологические реакции протекают на фоне обязательных, быстро развивающихся неспецифических адаптационных механизмов. Многие специалисты утверждают, что специфические иммунологические реакции не могут проходить без предварительного развития комплекса неспецифических. Такая взаимосвязь неспецифических защитных реакций с иммунными хорошо прослеживается на примере фагоцитоза, макрофагов, комплемента и др.

Среди неспецифических факторов защиты особое место занимают фагоциты. Они, повторяем еще раз, принимают участие в переваривании всех микробов. Это неспецифическая сторона их действия. Кроме того, фагоциты участвуют и в специфических формах реагирования на чужеродные субстанции (установлено их участие в кооперации Т- и В-лимфоцитов).

Усиление фагоцитоза - важнейшего механизма иммунитета - является весьма актуальной задачей при различной патологии человека: острых и хронических инфекционных болезнях, аутоиммунных заболеваниях и др. Новые подходы к ее решению открываются на пути использования некоторых синтетических аналогов определенных фрагментов иммуноглобулинов. Для усиления фагоцитарной реакции получены синтетическим путем некоторые низкомолекулярные пептиды (тафтсин), которые усиливают фагоцитоз на стадии, как захвата корпускулярных антигенов, так и их расщепления.

Иммунный ответ на введение большей части антигенов осуществляется в результате содружественного взаимодействия Т-, В-клеток и макрофагов. Считают, что главной клеткой, которая обнаруживает чужеродный антиген, является Т-лимфоцит. Однако первыми с антигеном сталкиваются макрофаги, которые перерабатывают его таким образом, что он приобретает способность распознаваться Т-лимфоцитами.

Со временем доля специфических лимфоцитов в иммунном Ответе растет, а неспецифических - снижается. Это явление известно как «созревание» иммунного ответа. Связь между иммунными и различными неспецифическими реакциями организма в настоящее время подробно изучается.

 

 

Противовирусный иммунитет

 

Адаптивный специфический противовирусный иммунитет формируется в результате реагирования иммунной системы на инфекцию, обусловленную вирусом конкретного вида, генетического или серологического варианта. Исключительно лимфоциты и продукты их жизнедеятельности ответственны за индукцию и экспрессию клеточного противовирусного иммунитета. В этом участвуют две основные популяции лимфоцитов - В- и Т-клетки. Все лимфоциты образуются из стволовой полипотентной CD34+ клетки в костном мозге, претерпевают ряд этапов дифференцировки и созревания. Затем CD3+ Т-лимфоциты мигрируют в тимус для окончательной дифференцировки и созревания. В тимусе они дивергируют на две субпопуляции зрелых, но «наивных» типов Т-клеток-СD3+СD4+ (хелперы) и СD3+CD8+ лимфоциты (цитотоксические). Затем они мигрируют в периферические лимфоидные органы – селезенку, лимфатические узлы, кожу и подслизистые лимфоидные образования. В-лимфоциты (CD19+, CD20+ клетки) из костного мозга мигрируют непосредственно в кровь и периферические лимфоидные органы.

Неотъемлемым компонентом адаптивного иммунитета являются вспомогательные (акцессорные) клетки системы мононуклеарных фагоцитов - моноциты, макрофаги, дендритные клетки (ДК). При встрече они захватывают чужеродный материал, перерабатывают его до иммуногенной формы и представляют соответствующим клонам Т-лимфоцитов в форме, удобной для распознавания (пептидной). ДК локализуются преимущественно в коже и слизистых. Они эффективно связывают чужеродные антигены и инициируют иммунный ответ. Лимфоидные ткани (селезенка, лимфатические узлы) участвуют в фильтрации и фиксации вирусных антигенов. Располагающиеся в них макрофаги, ДК и лимфоциты кооперируются в иммунном ответе. В периферических лимфоидных органах под влиянием антигена развиваются весь спектр событий антигензависимой дифференциации и созревания специфических клонов В- и Т-лимфоцитов и формирование специфического иммунитета.

Молекулы МНС I и II классов играют ключевую роль в обеспечении специфичности ответа на вирусную инфекцию. Молекулы МНС I класса являются гетеродимерами, состоящими из тяжелой цепи протяженностью 350 аминокислот и легкой цепи состоящей из 100 аминокислот. Тяжелая цепь имеет три внеклеточных (альфа-1, альфа-2 и альфа-3), трансмембранный и цитозольный домены. Бета цепь представлена молекулой бета-2 микроглобулина, формирующей четвертый внеклеточный домен, удерживаемый вместе нековалентными связями. Альфа-1 и альфа-2 домены структурно взаимосвязаны и образуют единую платформу со спиралевидными стенками. Эти стенки представляют своеобразную борозду (петлю), в которую упаковываются пептиды дл